自身免疫性肝炎后肝硬化合并原發性免疫性血小板減少1例報告

馮 穎， 周桂琴， 楊 莉， 李 斌， 王憲波

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合一科， 北京 100015

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由針對肝細胞自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥[1]。AIH常合并其他器官或系統性自身免疫性疾病如：橋本氏甲狀腺炎(10%～23%)、糖尿病(7%～9%)、炎癥性腸病(2%～8%)、類風濕性關節炎(2%～5%)、干燥綜合征(1%～4%)、銀屑病(3%)和系統性紅斑狼瘡(1%～2%)等[2]。而合并原發性免疫性血小板減少(primary immune thrombocytopenia，IPT)者少見，國內外均罕見報道。

1 病例資料

患者女性，46歲，以“間斷乏力10年，月經量增多伴淋漓不盡5 d”于2019年7月6日就診于本院。患者10年前無明顯誘因出現伴乏力、納差，伴皮膚黏膜黃染、膝關節及指間關節疼痛等，本院查自身免疫性肝炎系列：抗核抗體 1∶6400，IgG 46.30 g/L；免疫：抗核糖核蛋白抗體(nRNP/Sm)、SS-A抗體、SS-B抗體均陽性；病原學檢查陰性；腹部MRI示：肝硬化、脾大、腹水。診斷為“AIH、肝硬化失代償期、低蛋白血癥、腹水”，曾反復因腹水、腹腔感染、肺部感染、肝肺綜合征、呼吸衰竭等多次住院治療。本次患者自訴5 d來月經經期延長，經量增多，伴頭暈、心悸，無腹痛及陰道排液，就診于本院急診。既往史：否認高血壓、冠心病、糖尿病病史，否認其他傳染病史，否認食物、藥物過敏史，否認外傷史，2005年曾行剖腹產手術，否認其他手術史。無吸煙及飲酒史。月經史：患者平素月經規律，周期30 d，每次持續4 d，量中，無痛經，近5 d來月經經期延長，經量增多，每日用衛生巾7～8個，不伴痛經。末次月經2019年6月25日，有較多血塊。查體：神志清楚，精神稍弱，回答問題清晰切題，體溫正常，竇性心律 60余次/min，血壓105/54 mm Hg，面罩吸氧 5 L/min，呼吸頻率14次/min，血氧飽和度95%～100%，全身未見瘀點瘀斑，雙肺未聞及干濕啰音，腹部平軟，未及壓痛、反跳痛，移動濁音陽性，雙下肢無水腫。入院時輔助檢查,血常規: WBC 2.11×109/L，NE 1.15×109/L，Hb 65 g/L，PLT 6.40×109/L；凝血功能：PT 13.50 s，PTA 74.00%，INR 1.24，凝血酶時間21.7 s，活化部分凝血活酶時間 30.20 s，纖維蛋白原141.00 mg/dl，D-二聚體0.49 mg/L，纖維蛋白原降解產物1.15 μg/ml；降鈣素原<0.05 ng/ml；肝功能：ALT 7.4 U/L，AST 26.8 U/L，TBil 8.5 μmol/L，DBil 3.9 μmol/L，TP 60.4 g/L，Alb 24.6g/L，Glo 35.8g/L，Alb/Glb 0.7，ChE 2111 U/L。自身免疫肝病相關抗體：抗核抗體1∶3200，抗中性粒細胞胞漿抗體譜 pANCA-IIF 陽性反應 1∶32，特種蛋白IgG 17.40 g/L，IgM 0.30 g/L，C3 0.23 g/L，C4 0.04 g/L。ENA譜 nRNP/Sm 陽性(+++)，Sm 陽性(++)，SS-A 陽性(+++)，Ro-52 陽性(+++)。子宮附件B超：宮腔中下段見無回聲區，最寬處7 mm，宮內節育器。腹部CT平掃：肝硬化、脾大、腹腔積液，右腎盂壺腹狀。盆腔平掃：宮頸腫塊影，建議進一步檢查；子宮腔內高密度影，考慮積血；直腸系膜筋膜滲出性改變，盆腔積液。

診療經過：患者到婦科病房后陰道持續出血，頭暈、乏力加重，表情淡漠。入院后化驗PLT迅速下降為2.4×109/L，重度貧血，婦科予緊急輸入紅細胞懸液2 IU，同時靜注地塞米松5 mg預防過敏，并轉入ICU進一步處理。轉入后首先考慮凝血功能下降導致月經量過多，治療以補充凝血物質為主，申請血漿、PLT輸注，止血敏、凝血酶原復合物、纖維蛋白原輸注，進行止血治療，同時預防感染。7月7日血常規：WBC 6.58×109/L，NE% 89.34%，RBC 3.01×1012/L，Hb 73.20 g/L，紅細胞壓積23.32%，PLT 45.40×109/L，陰道出血量減少，生命體征穩定。7月9日轉入本科繼續內科治療，予頭孢米諾聯合奧硝唑抗感染。轉入當天夜間患者突然再次出現大量陰道出血、失血性休克，考慮抗生素可能引起PLT降低，予停用抗生素，積極補液、擴容、糾正休克。經內科止血治療效果不理想，患者持續陰道大量出血，約500 ml/d，7月13日出現發熱，體溫升至39.2 ℃，雙肺濕啰音明顯，考慮宮內及肺部感染存在，予泰能抗感染治療。7月15日全血細胞分析WBC 2.24×109/L，NE% 64.30%，RBC 1.71×1012/L，Hb 42.0 g/L，PLT檢測不到，骨髓活檢及血小板抗體檢測提示：骨髓涂片巨核系無減少；抗血小板抗體陰性。請中日友好醫院血液科會診后，考慮自身免疫性血小板減少癥，治療予輸注紅細胞懸液及同型PLT、特比澳(TPO)15 000u(皮下注射，1次/d)、丙種球蛋白20 g/d沖擊治療、止血、縮宮素收縮子宮。上述治療5 d后，PLT無明顯上升，出血癥狀無好轉，故于7月19日調整治療，加用地塞米松(10 mg,1次/d)沖擊治療，繼續應用TPO促PLT生成、泰能抗感染。經調整治療后，患者PLT持續上升，7月22日復查血常規:WBC 1.25×109/L，NE% 63.41%，RBC 2.09×1012/L，Hb 57.6 g/L，PLT 29.3×109/L，陰道出血較前明顯減少，7月23日降級頭孢米諾抗感染治療，停靜注地塞米松，予強的松龍30 mg口服維持。7月24日復查PLT 60.5×109/L，陰道出血停止，7月29日復查全血細胞分析:WBC 1.40×109/L，NE% 50.10%，RBC 2.20×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 46.0×109/L;肝功能：ALT 14.1 U/L，AST 20.2 U/L，TBil 9.1 μmol/L，DBil 4.7 μmol/L，Alb 31.8 g/L，GGT 62.6 U/L，ALP 77.6 U/L。無復發傾向，順利出院。目前門診規律隨訪，主要肝功能數值基本正常，PLT恢復其既往基線水平(60×109/L)，未訴不適。

2 討論

現代醫學對自身免疫性肝病的病因病機至今尚未明確，可能涉及遺傳因素、環境因素、病毒感染、藥物作用、免疫調節紊亂等多種因素，任何年齡段均可發病，婦女為好發人群[3]。國際AIH小組于1993年制定了AIH描述性診斷標準和診斷積分系統，并于1999年、2008年進行了更新。2008年提出的簡化診斷積分系統中，積分6分者為“可能”的AIH，積分≥7分者可確診AIH。其治療的總體目標是獲得肝組織學緩解、防止肝纖維化和肝衰竭的發生，延長患者的生存期和提高患者的生存質量。其中，所有活動性AIH患者均應接受免疫抑制治療，一般選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯合治療方案，并可根據疾病活動度調整治療方案和藥物劑量；對非活動性肝硬化AIH患者則無需免疫抑制治療，但應長期密切隨訪[4]。

ITP既往稱特發性血小板減少性紫癜，2007年國際ITP工作組將其更名為“免疫性血小板減少癥”，并將其診斷分為原發性與繼發性兩種：原發性是指患者無與PLT減少相關的疾病；繼發性是指由其他基礎疾病或藥物導致的PLT減少。ITP的診斷目前仍是臨床排除性診斷，缺乏特異性的實驗室檢查指標，除了進行骨髓穿刺、骨髓活檢以及其他相關的實驗室檢查外，推薦患者進行PLT抗體的檢測和血小板生成素水平的測定。治療方面，對于有出血傾向或癥狀的患者，應將PLT提高到安全水平(≥50×109/L)，防止嚴重出血，降低病死率。國際上對于ITP的一線治療方案主要為糖皮質激素，二線方案包括脾切除術及利妥昔單抗等，三線方案包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、PLT生成素受體激動劑等[5-6]，緊急治療方案主要為PLT輸注、靜脈輸注大劑量丙種球蛋白和(或)甲基潑尼松龍[7]。我國2015年新版共識[4]將大劑量地塞米松作為初診成人ITP一線治療的首選推薦，并加入了促PLT生成藥物(如TPO)，主要是因為促PLT生成藥物起效快(1～2周)，療效確切。

AIH本身是一種自身免疫性疾病，可能會繼發PLT減少[8-11]；且本例患者病情已進展至肝硬化階段，既往CT提示脾大，故本身存在脾亢等導致PLT降低的基礎。而ITP是臨床排除性診斷，故診斷為原發或繼發性PLT減少存在一定困難。但是，既往研究[12-14]顯示，應用皮質類固醇激素治療繼發性ITP患者的PLT減少并不理想。本例患者予輸注PLT、靜脈注射人免疫球蛋白及使用促PLT生成藥物均無效，在分析病情時，注意到該患者入院初期在婦科輸注紅細胞懸液時，為了避免輸血反應曾采用了地塞米松5 mg靜注，次日化驗血PLT一度從入院時的2.40×109/L快速上升至45.40×109/L，后又迅速下降，提示可能對激素敏感；在后期應用地塞米松及潑尼松龍后患者獲得了持續而良好的應答，故患者為AIH繼發所致可能性不大。患者本次以月經期出血不止為臨床表現，在就診過程中，血常規提示PLT突然呈孤立性減少，WBC和RBC較其基線水平波動不大，而肝功能在PLT減少的同時并無明顯惡化，因此不能用肝硬化及其相關并發癥(如脾亢等)去解釋PLT減少的原因。經進一步骨髓涂片檢查以及應用激素治療有效等綜合判斷，可認為患者在肝炎肝硬化基礎上合并原發ITP。本例患者雖抗PLT抗體陰性，但不能除外假陰性情況存在。患者出院時PLT即恢復其基線水平，目前隨訪患者，病情平穩，可見對于此類患者，長療程激素治療效果顯著。通過上述回顧病例，提示當發現自身免疫性肝硬化患者PLT呈孤立性的突然下降，并與肝功能變化不平行時，應考慮到其他因素的存在，尤其是發生ITP的可能性，及時針對性的治療，以免延誤病情。