自身免疫性肝炎的肝組織病理學(xué)診斷

苗 琪， 陳曉宇

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)是由異常的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，其臨床表現(xiàn)各異，診斷需要排除其他肝臟疾病[1]。AIH組織學(xué)表現(xiàn)多樣化，可以出現(xiàn)以門管區(qū)炎癥為主的“慢性肝損模式”，也可以小葉炎、中央靜脈炎為顯著表現(xiàn)的“急性肝損模式”，甚至出現(xiàn)多小葉/大塊壞死，更有以肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)的患者。

1 特征性組織學(xué)特點(diǎn)

1.1 門管區(qū)表現(xiàn)

1.1.1 界面性肝炎 在組織學(xué)上，肝細(xì)胞和門管區(qū)/纖維間隔交界處稱為“界板”，炎癥細(xì)胞由該區(qū)域向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致相鄰肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，稱為界面性肝炎。典型的AIH常有界面性肝炎，這一點(diǎn)在多個(gè)文獻(xiàn)及教科書上提及，因此會(huì)造成誤解，將其與AIH劃上等號(hào)。事實(shí)上界面性肝炎可見于各種類型的急、慢性肝炎，如藥物性肝損傷(drug-induced liver injure，DILI)、病毒性肝炎等[2]。筆者認(rèn)為對(duì)于此組織學(xué)表現(xiàn)需注意兩點(diǎn)：(1)多見于未經(jīng)治療的AIH，且程度往往達(dá)到中度以上；(2)它的出現(xiàn)提示該病以肝細(xì)胞損傷為主，即如果非肝細(xì)胞損傷模式，界面性肝炎則往往不會(huì)出現(xiàn)，提示AIH可能性小。

1.1.2 淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn) 門管區(qū)及其周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為淋巴-漿細(xì)胞。同樣，這一組織學(xué)表現(xiàn)也沒有特異性，亦可見于DILI、病毒性肝炎(甲型和乙型)等[3]，只是相對(duì)而言更多見于AIH，起到支持診斷的作用。AIH漿細(xì)胞以IgG陽(yáng)性為主，而原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)以IgM為主，這點(diǎn)有助于兩者的鑒別。需要注意的是，近1/3確診的AIH患者中漿細(xì)胞稀少甚至缺失[4],單憑漿細(xì)胞多少無法確診AIH。

1.2 小葉內(nèi)表現(xiàn) 未經(jīng)治療的AIH小葉內(nèi)常出現(xiàn)中等程度炎癥。當(dāng)炎癥明顯時(shí)，可見3區(qū)壞死/橋接壞死。小葉內(nèi)漿細(xì)胞常與門管區(qū)漿細(xì)胞數(shù)量平行。肝細(xì)胞受炎癥細(xì)胞攻擊后出現(xiàn)水腫、變性、壞死，再生的肝細(xì)胞呈假腺樣排列，稱為“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)，這一現(xiàn)象亦可見于其他病因引起的肝炎，如DILI、病毒性肝炎[7]。另外在膽汁淤積性肝病中，部分肝細(xì)胞也會(huì)形成假腺樣排列，與“玫瑰花環(huán)”樣不同的是這類假腺體的中央會(huì)有膽栓。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞后在其周圍形成空暈樣結(jié)構(gòu)(或稱鳥眼狀結(jié)構(gòu))，常見于界面炎附近，多見于AIH中，其出現(xiàn)與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關(guān)。發(fā)生穿入的細(xì)胞主要為CD8+T淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生凋亡[6]。病理醫(yī)生對(duì)此現(xiàn)象的識(shí)別能力不盡相同，加之其他肝病中也有該現(xiàn)象[7]，因此其在AIH診斷中的作用仍有待于探討[5]。

2 特殊類型的AIH組織學(xué)表現(xiàn)

2.1 急性AIH 急性AIH可分為兩大類：(1)無慢性肝炎病史，以急性肝損傷為首發(fā)癥狀的AIH ；(2)經(jīng)典以慢性肝炎表現(xiàn)的AIH急性發(fā)作或惡化(爆發(fā)性肝衰竭)。組織學(xué)上，前者可出現(xiàn)中央靜脈炎伴周邊壞死(3區(qū)壞死)、橋接壞死伴小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；后者3區(qū)壞死相對(duì)較少，可有多核肝巨噬細(xì)胞、多灶融合壞死，甚至亞大塊或大塊壞死[8-9]。需要鑒別的是：(1)3區(qū)壞死不僅見于急性AIH，也可見于DILI、急性病毒性肝炎及移植后排斥反應(yīng)[10-11]；(2)亞大塊或大塊壞死后門管區(qū)周圍肝細(xì)胞殘留形成島狀，或補(bǔ)丁狀。如果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)形成再生結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)在影像學(xué)上和大體上被誤認(rèn)為腫瘤。AIH引起急性肝衰竭組織學(xué)上有以下四個(gè)特征：中央靜脈炎/3區(qū)壞死(65%)、小葉及門管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)(63%)、大塊壞死(42%)及淋巴濾泡形成(32%)[8]。

2.2 AIH所致肝硬化 未經(jīng)治療的AIH可進(jìn)展為肝硬化，這一階段炎癥往往減輕或者耗盡，門管區(qū)/纖維間隔輕度非特異性炎癥伴有輕度界面性肝炎。診斷需要結(jié)合血清免疫球蛋白、自身抗體，并且排除其他原因的肝臟疾病，尤其是脂肪性肝病(竇周纖維化及脂肪變細(xì)胞殘留)。年輕患者(<40歲)需與Wilson病(脂肪變、糖原核、銅沉積)鑒別。

2.3 兒童AIH 組織學(xué)上，兒童AIH和成人相似，不同點(diǎn)在于兒童會(huì)出現(xiàn)更多的膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞，伴有細(xì)膽管增生，這些患兒需要警惕原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)。因此兒童診斷AIH需要行膽道影像學(xué)檢查。Wilson病也是需要鑒別的重要疾病。兒童AIH以Ⅱ型居多，其組織學(xué)和Ⅰ型差異不大。

2.4 抗體陰性的AIH 10%～20% 的AIH患者自身抗體陰性，其診斷需要依靠血清IgG升高、肝組織學(xué)及臨床表現(xiàn)排除其他原因的肝病。組織學(xué)上其與抗體陽(yáng)性的AIH相似，表現(xiàn)為以肝細(xì)胞損傷為主的模式[12]。

2.5 AIH相關(guān)重疊綜合征 AIH與其他炎癥性疾病重疊少，主要重疊綜合征包括AIH-PBC和AIH-PSC(多見于兒童和年輕人)。巴黎標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AIH-PBC組織學(xué)上有明確的定義[13]，即中-重度的界面炎和旺熾性膽管炎。臨床工作中仍然存在問題，例如，AIH患者出現(xiàn)輕度膽管周圍淋巴細(xì)胞增多以及灶性輕度細(xì)膽管增生，這些膽道損傷的表現(xiàn)是否足以診斷重疊？筆者認(rèn)為，從組織學(xué)角度而言，典型AIH表現(xiàn)加上嚴(yán)重的膽管損傷(如多個(gè)門管區(qū)出現(xiàn)旺熾性膽管炎或者明確膽管缺失/膽汁淤積)需要考慮AIH-PBC重疊綜合征，尤其是在非肝硬化階段，必要時(shí)可加做銅染色和CK7免疫組化以提高診斷率。AIH-PSC重疊綜合征多見于兒童，組織學(xué)上表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷模式，逐漸出現(xiàn)膽道和腸道的表現(xiàn)。如出現(xiàn)比一般的AIH更多的膽管損傷和細(xì)膽管增生時(shí)需行影像學(xué)檢查排除該診斷。

2.6 IgG4相關(guān)AIH 該病組織學(xué)表現(xiàn)除與典型的AIH相似外，可見大量IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)(IgG4陽(yáng)性細(xì)胞≥10個(gè)/高倍視野)，常伴有3區(qū)或橋接壞死[14]。

3 組織學(xué)在診斷中的價(jià)值

1999版AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)中組織病理學(xué)占5分(占總評(píng)分19%，5/26)，具體如下：界面性肝炎+3分、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)+1分、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)+1分、無上述表現(xiàn)-5分、膽管改變-3分、其他非典型改變-3分[15]。2008版AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)將肝組織學(xué)變化分為3類[16]:典型、符合及不典型。“典型”表現(xiàn)包括界面性肝炎伴門管區(qū)/小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)及穿入現(xiàn)象，若3項(xiàng)同時(shí)存在得2分。“符合”指存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性肝炎表現(xiàn)，但缺乏上述典型的3項(xiàng)特征，得1分。“不典型”者則有支持其他診斷的組織學(xué)表現(xiàn)，得0分。舊積分系統(tǒng)中出現(xiàn)脂肪變性、鐵沉積或膽管改變時(shí)予減分，而簡(jiǎn)化系統(tǒng)中無減分項(xiàng)目，且最高2分(占總評(píng)分25%，2/8)。新的積分系統(tǒng)中，肝臟組織學(xué)所占比例較前有所提高且是必不可缺的[17]。近期有學(xué)者[18]提出AIH典型組織學(xué)應(yīng)同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：(1)漿細(xì)胞評(píng)分>3分(即漿細(xì)胞占炎癥細(xì)胞≥20%)或小葉內(nèi)/門管區(qū)見漿細(xì)胞灶(≥5個(gè)漿細(xì)胞聚集為1灶)；(2)Kupffer細(xì)胞胞漿內(nèi)見嗜酸性小球,其診斷價(jià)值有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 鑒別診斷

4.1 急性或慢性病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎(如乙型肝炎、丙型肝炎等)可以表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥伴有或不伴有界面性肝炎，同時(shí)出現(xiàn)門管區(qū)周圍的纖維化，急性時(shí)可有小葉炎。但丙型肝炎炎癥通常局限于門管區(qū)，有時(shí)可形成淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，小葉內(nèi)有輕度脂肪變；乙型肝炎肝細(xì)胞內(nèi)可有毛玻璃樣改變，行病毒血清學(xué)檢查和免疫組化有助于鑒別。

4.2 Wilson病 該病的組織學(xué)多樣，可表現(xiàn)為急性或爆發(fā)性模式，也可出現(xiàn)門管區(qū)為主伴界面炎的慢性肝炎模式。組織學(xué)上肝細(xì)胞銅染色陽(yáng)性、大泡性脂肪變及糖原核提示該病可能性大。

4.3 藥物性肝損傷(DILI) AIH和DILI難以鑒別的原因如下：(1)AIH以慢性發(fā)病為主，但有10%呈急性發(fā)病，DILI以急性發(fā)病為主，但也有長(zhǎng)期服藥引起的慢性損傷；(2)兩者都可表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷；(3)部分DILI的藥物可誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生[19]。近年來不同研究小組嘗試單純從組織學(xué)上鑒別兩者。界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均可見，但AIH較DILI更為嚴(yán)重。AIH特有的組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤(rùn)、“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)和穿入現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成、肝內(nèi)膽汁淤積及脂肪變多見于DILI。此外，與AIH相比DILI纖維化程度較輕[20-21]。筆者認(rèn)為AIH組織學(xué)“單一”，DILI組織學(xué)“多樣”。通常而言，AIH的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞，表現(xiàn)為肝炎，炎癥細(xì)胞類型為淋巴-漿細(xì)胞；DILI的靶細(xì)胞可以是肝細(xì)胞，也可以是膽管甚至肝血管，表現(xiàn)為肝炎、膽汁淤積、肉芽腫、出血，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞可以為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。

4.4 膽管免疫相關(guān)疾病 通常情況下鑒別AIH和PBC、PSC并不困難，因?yàn)楹髢煞N以膽管損傷為主。難度在于少數(shù)AIH會(huì)出現(xiàn)膽管損傷[3]，部分PBC門管區(qū)也會(huì)出現(xiàn)不少漿細(xì)胞浸潤(rùn)及界面性肝炎，但旺熾性膽道損傷及膽管缺失不會(huì)出現(xiàn)在AIH中，小葉炎及嗜酸小體通常提示AIH[22]。早期的PSC和AIH組織學(xué)上鑒別較為困難，尤其是兒童，膽道造影、磁共振胰膽管造影等影像學(xué)檢查有助于區(qū)分。

5 組織學(xué)分級(jí)和分期

目前尚未有針對(duì)AIH專用的分級(jí)分期系統(tǒng)，可沿用慢性肝炎相關(guān)系統(tǒng)。需要注意的是由于廣泛炎癥壞死，融合壞死區(qū)域炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞丟失會(huì)在Masson染色上呈現(xiàn)淡藍(lán)色的區(qū)域，往往會(huì)被誤認(rèn)為纖維間隔而夸大分期。

6 病理和臨床聯(lián)系

組織學(xué)除了對(duì)AIH具有診斷價(jià)值外，對(duì)治療也有指導(dǎo)意義。肝臟炎癥的消退往往遲于生化，AIH患者治療后單純生化正常無法作為停藥的依據(jù)，組織學(xué)緩解(即小葉內(nèi)炎癥、壞死和界面性肝炎的減退或消失)才是真正意義上的緩解。因此停藥前應(yīng)考慮肝活檢[23]。

7 小結(jié)

綜上所述，AIH組織學(xué)表現(xiàn)各異，界面性肝炎伴淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、“玫瑰花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)及穿入現(xiàn)象等表現(xiàn)有助于診斷，但其非特異性。加強(qiáng)臨床和病理的溝通能提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。