非肝硬化性門靜脈高壓癥的研究現狀

李曉珂， 薛舒文， 楊新樂， 王 彤，季慧范

吉林大學第一醫院 肝病科， 長春 130021

非肝硬化性門靜脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是一組異質性門靜脈疾病，主要是由于原發性肝臟疾病或全身性疾病對肝臟的影響導致門靜脈壓力升高，而無肝硬化形成[1]。NCPH屬于罕見疾病，臨床特點缺乏特異性，具有門靜脈高壓癥表現，如食管胃底靜脈曲張、脾大、腹水，但肝功能基本正常，極易誤診為隱源性肝硬化。其病因包括特發性門靜脈高壓、門靜脈血栓形成、布加綜合征、肝臟血吸蟲病、先天性肝纖維化、骨髓增生性疾病，還包括一些自身免疫、免疫缺陷綜合征等疾病[2]。根據血流受阻部位將NCPH分為肝前性、肝性、肝后性，其中肝性又可分為竇前性、竇性、竇后性[1]。NCPH目前尚無統一診斷標準，臨床上多采用排除性診斷[3]，這組疾病肝臟病理變化多為相對特異性，僅通過病理變化不能完全確診，需要結合臨床表現、實驗室檢查、影像學等進行診斷。

NCPH疾病種類繁多，臨床少見，但與肝硬化門靜脈高壓相比，總體預后較好。基于現有文獻綜述及小樣本病例報告，根據血流受阻部位不同，本文重點概述幾種不同類型的NCPH疾病，進一步提高對這組疾病的認識，減少漏診誤診。

1 肝前性NCPH

1.1 肝外門靜脈阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction，EHPVO) EHPVO是一種非肝硬化、非腫瘤性肝外門靜脈主干及分支阻塞，伴或不伴脾靜脈、腸系膜上靜脈栓塞的肝臟原發性血管疾病，孤立性脾靜脈、腸系膜上靜脈閉塞不屬于該病范疇[1]。研究[4]證實，EHPVO與遺傳性、獲得性血液高凝狀態、感染、門靜脈損傷或發育異常有關，但仍有70%患者病因尚不明確，考慮為特發性。EHPVO特征是門靜脈血栓或門靜脈海綿樣變性形成，急性門靜脈血栓形成導致門靜脈阻塞、肝臟血流受阻，6～20 d于肝門區形成側支循環，代償性增加肝臟血液灌注，約3周形成門靜脈海綿樣變性。門靜脈海綿樣變性雖在一定程度上緩解門靜脈高壓，但這種代償并不充分，門靜脈壓力逐漸升高，繼而出現食管胃底靜脈、直腸周圍靜脈曲張等門靜脈高壓癥表現[3-5]。

EHPVO好發于兒童或青年人，是發展中國家兒童門靜脈高壓(80%)和消化道出血(68%～84%)的主要病因[1,5]。通常患者多以反復嘔血、中重度脾大為首發表現，無慢性肝病特征，且肝功能基本正常，10%～20%的患者消化道出血后出現腹水，同時約50%兒童伴有生長遲緩[4,6]。此外，由于門靜脈海綿狀血管壓迫肝內外膽道系統或因門靜脈供血不足，造成膽道缺血性損傷進而導致門靜脈高壓性膽道病，這是EHPVO一個重要并發癥，發病率高達80%～100%，多數患者無癥狀，5%～38%的患者具有黃疸、膽源性疼痛、膽管炎等典型癥狀。少數門靜脈高壓性膽道病患者可繼發膽汁性肝硬化[4,7]。

影像學檢查如超聲、CT、MRI等是診斷EHPVO的主要方法，其中超聲因其敏感性及特異性較高成為首選檢查方法， CT、MRI可進一步評估門靜脈阻塞程度和范圍、顯示繼發的相關膽道改變。通常EHPVO肝臟結構形態保持良好，若影像學檢查提示肝形態異常可行肝穿刺活檢，以排除肝硬化和其他原因所致門靜脈血栓[1,8]。內鏡超聲可用于鑒別各種膽總管側支循環及膽管內結石或腫瘤，逐漸成為診斷門靜脈高壓性膽道病的一種新手段[4]。

1.2 原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF) PMF是一種骨髓增殖性腫瘤，以骨髓纖維化和髓外造血為主要特征[9]。9%～18%的PMF患者因門靜脈血栓而繼發門靜脈高壓，此外，由于肝脾髓外造血，引起肝竇內壓力升高和門靜脈血流增多，進而導致門靜脈高壓[10-11]。

PMF繼發門靜脈高壓患者多以腹脹、腹部包塊、腹水、嘔血和黑便等消化道癥狀為突出表現，而血液系統癥狀不明顯。與肝硬化相比，PMF患者具有顯著脾大、輕中度肝大，肝損傷較輕，肝穿刺活檢可見髓外造血，骨髓穿刺及活檢可見淚滴型紅細胞、骨髓纖維化等特點[12]。宋志強等[12]研究發現，繼發于PMF的門靜脈高壓癥，從臨床起病到確診的中位時間高達38個月，因此很有必要提高臨床醫生對該病的認識，以便及時診斷治療。對于門靜脈高壓伴有巨脾患者，需警惕該病。

2 肝竇前性NCPH

2.1 特發性非肝硬化性門靜脈高壓(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH) INCPH是一種起源于肝臟微血管的病變，病因和發病機制尚不明確，研究認為該病與慢性感染、接觸藥物及毒素、高凝狀態、自身免疫疾病及遺傳等因素相關[13-14]。本病全世界均有報道，但由于遺傳易感性、社會經濟狀態及生活衛生條件差異導致其在世界范圍內存在流行差異，INCPH好發于發展中國家，印度和日本尤為常見，印度主要發病者是青年男性，日本和西方國家則多見于中年女性[3,5,15]。INCPH最常見的臨床表現是消化道出血、脾大、脾功能亢進，黃疸、腹水、肝性腦病較少見，部分患者因血小板減少和脾大而就診于血液科[14]。

全面的肝臟影像學檢查對診斷INCPH十分必要。超聲是首選檢查方法，通常顯示門靜脈、脾靜脈血流增加、門靜脈壁增厚>3 mm，可見肝內門靜脈分支突然狹窄或中斷，呈“枯樹征”表現。CT、MRI可更好的顯示肝臟形態、肝內血管和血流灌注變化。INCPH早期肝臟表面光滑，終末期患者肝臟萎縮、結節樣改變，很難與肝硬化鑒別[1,16]。最新一項納入42例INCPH患者的研究[17]顯示，46.2%的患者影像學檢查考慮肝硬化。這提示對于門靜脈高壓顯著但肝損傷較輕，可除外常見肝損傷病因的患者，即使影像學檢查提示肝硬化，仍應高度警惕INCPH，需行肝穿刺活檢進一步明確。此外，可通過瞬時彈性成像測定脾臟與肝臟硬度，用脾/肝硬度比值大小鑒別INCPH與肝硬化[1]。

肝穿刺活檢對于確診INCPH是必不可少的，其病理學特征是門靜脈分支狹窄、閉塞伴周圍纖維化，匯管區異常血管(門靜脈瘤樣變)，部分肝細胞萎縮、結節狀再生性增生形成，肝小葉結構基本正常[14,18]。李越等[17]回顧性分析了42例INCPH患者肝臟病理檢查結果，發現所有患者均未見假小葉形成，但大部分患者存在小葉間門靜脈不規則擴張(81%)、門靜脈末支異常(71.4%)、匯管區海綿狀新生血管增生并向周圍肝板內“疝入”(78.6%)和肝細胞結節性增生(52.4%)等特點。

近年來研究者[3,19]證實，INCPH病理改變呈異質性，閉塞性門靜脈病、特發性門靜脈高壓、肝門靜脈硬化癥、非肝硬化性門靜脈纖維化與INCPH雖在定義上略有不同，但均可理解為同一疾病。2017年肝血管性疾病小組提出用“門靜-竇性血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease)” 代替以上所有術語，統一命名該病，但目前尚未達成共識[20]。

2.2 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF) CHF是由于PKHD1基因突變導致的常染色體隱性遺傳性多囊肝病，常伴有腎臟囊性疾病。CHF患病率為1/20 000～1/10 000，發病年齡差異大，但通常在兒童和青少年期起病。根據臨床表現不同，可將CHF分為四型：門靜脈高壓型、膽管炎型、門靜脈高壓和膽管炎混合型以及隱匿型[21-22]。最近一項研究[21]顯示，兒童與成人CHF臨床特點不同，兒童消化道出血最為常見，而成人臨床表現多樣，多數因反復肝功能異常而住院治療，且兒童肝腫大較成人更為常見。

CHF是門靜脈膽管系統發育異常疾病，肝穿刺活檢是診斷該病的金標準，其病理學特點主要是膽管板重塑障礙，導致膽管板畸形從而引起肝內門靜脈分支異常和門靜脈周圍進行性纖維化，最終形成門靜脈高壓[23]。至今尚未發現能有效逆轉肝纖維化的藥物，目前CHF主要是針對門靜脈高壓并發癥進行治療，肝移植是治愈CHF的唯一方法[21]。CHF抗纖維化治療仍需進一步研究。

2.3 遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT) HHT是一種罕見的以血管發育異常為特征的常染色體顯性遺傳疾病，病變常累及多個器官系統，主要表現為皮膚、胃腸道及上呼吸道黏膜毛細血管擴張和肝、肺、大腦等臟器動靜脈畸形，導致反復出血和貧血[24]。

41%～74%的HHT患者病變累及肝臟，其病理改變主要為肝內毛細血管、小動脈與小靜脈管壁缺乏平滑肌與彈力纖維。三種不同但常同時伴發的肝內動靜脈瘺(肝動脈-門靜脈、肝動脈-肝靜脈和門靜脈-肝靜脈)引起血流高動力循環，導致門靜脈高壓[25-26]。影像學檢查是診斷肝臟血管畸形的主要方法，超聲是首選篩查手段，CT檢查最常用，CT動態增強特征征象為動脈期肝內彌漫性血管異常(肝臟動靜脈瘺、毛細血管擴張和肝動脈瘤)。為減少患者出血風險，應避免肝活檢。目前認為肝移植是治療肝臟HHT的金標準[26-27]。

3 肝竇后性NCPH

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)又稱肝小靜脈閉塞病, 是由于各種原因導致肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞壞死、脫落形成微血栓，引起肝內淤血、肝損傷和肝竇后性門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[28]。其病因主要為骨髓造血干細胞移植(hematopoietic stem cells transplantation, HSCT)術前預處理、惡性腫瘤放化療、攝入含有吡咯生物堿 (PA)的中草藥以及肝移植術后使用免疫抑制劑等[29]。通常HSCT相關HSOS常見于國外，一般發生在HSCT后的3周內[30]；而國內報道以PA相關HSOS為主，以菊科的土三七最為常見，占50.0%～88.6%，常在服用含PA植物后1個月內發病[28]。

HSOS臨床表現各異，可無癥狀，可表現為門靜脈高壓癥狀，病情嚴重者可并發肝肺綜合征、肝腎綜合征、心力衰竭，甚至導致死亡，其最典型的癥狀是腹水、肝臟腫大、肝區疼痛、體質量增加、黃疸[30-31]。HSOS根據疾病病程可分為急性期、亞急性期和慢性期[28]，按疾病程度可分為輕度(自限性，無需治療)、中度(積極治療，尚可恢復)、重度(治療100 d后仍無好轉，伴有較高病死率)[31]。

去纖苷是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的唯一治療HSOS藥物，主要用于治療重度HSCT-HSOS，但在我國尚未上市[30]。目前對于HSOS治療策略主要是保肝、利尿、補充白蛋白、抗凝、加強營養支持治療，對于所有疑診PA-HSOS患者均應停止服用含PA的植物或藥物。內科治療效果不佳者，可行經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)和肝移植治療，伴多器官功能衰竭者應及時給予機械通氣、血液透析、腎臟代替治療[29,32]。

4 肝后性NCPH

布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)又稱肝靜脈流出道梗阻，是指在沒有心臟或心包疾病的情況下，由于多種原因導致肝小靜脈到下腔靜脈與右心房交界處任何部位發生肝靜脈流出道阻塞、血液回流障礙，進而引起門靜脈高壓和下腔靜脈高壓的一組臨床綜合征[33-34]。

BCS根據解剖學基礎可分為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型三大類；根據病因可將其分為原發性BCS和繼發性BCS[33,35]。前者是指靜脈阻塞，主要是肝靜脈、下腔靜脈血栓形成，約75%原發性BCS患者存在一種或多種潛在血栓高危因素，這些高危因素分為獲得性和遺傳性，獲得性病因主要包括骨髓增生性腫瘤、抗磷脂綜合征、陣發性血紅蛋白尿等。遺傳性病因主要包括凝血因子V Leiden突變、凝血酶原基因G20210A突變、蛋白C、蛋白S缺乏癥等[36]。繼發性BCS是指靜脈外阻塞，主要是外源性壓迫(囊腫、膿腫等)或腫瘤侵及所致[35]。

BCS臨床表現從無癥狀、慢性、亞急性、急性到暴發性肝衰竭，主要取決于肝靜脈流出道梗阻的程度、發展速度和靜脈側支循環的形成程度，其中無癥狀型約占15%，亞急性和慢性最常見。BCS臨床特點主要是腹痛、腹水、腹壁靜脈曲張、肝脾腫大[37-38]。影像學檢查對早期診斷BCS及判斷梗阻部位具有重要意義，是診斷BCS的主要方法[36]。超聲是首選篩查方法，CT、MRI能進一步全面評估肝內外變化以明確BCS分型、側支循環等情況。擬采用介入治療時應行血管造影檢查。目前BCS治療主要采用從藥物抗凝治療、血管腔內治療(血管成型術、支架植入術、局部溶栓)、TIPS到肝移植的階梯式治療流程[39]。

5 小結與展望

NCPH中發病率較高的主要是INCPH,其次是EHPVO。門靜脈血栓形成是EHPVO的主要原因，急性EHPVO應積極抗凝治療，防止血栓進展、蔓延，預防血栓再形成。對于INCPH患者抗凝治療存在爭議，門靜脈血栓是該病常見并發癥，有血栓形成或存在易栓因素的患者應抗凝治療[3,8]。INCPH和慢性EHPVO的治療重點是控制門靜脈高壓及相關并發癥，一般主要采用肝硬化門靜脈高壓的預防和治療策略[8]。靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最常見并發癥，對于急性出血者，盡早使用特利加壓素、生長抑素等血管活性藥物，同時根據實際情況選擇球囊壓迫止血、內鏡下硬化劑注射、內鏡下血管套扎 。上述治療無效者，需行外科分流減壓或TIPS ，甚至肝移植。非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，常用于靜脈曲張破裂出血的一級預防[40]。

NCPH涵蓋較廣，病因復雜，從先天發育異常、肝臟原發性血管疾病、藥物或毒物損傷到全身其他系統疾病繼發影響肝臟，這組疾病具有高度異質性，且在臨床相對罕見。對于肝損傷較輕，但門靜脈高壓顯著的患者，應警惕非肝硬化因素，并通過臨床表現、實驗室、影像學及病理檢查進行鑒別與診斷。NCPH治療的核心是及時有效的病因治療以及預防和控制門靜脈高壓相關并發癥。臨床醫生應提高對這組疾病的認識，避免漏診、誤診。

作者貢獻聲明：李曉珂負責選題，收集分析資料，撰寫文章；薛舒文、楊新樂、王彤參與選題，收集資料；季慧范教授擬定寫作思路，指導撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。