原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的研究及診療現(xiàn)狀

吳 曉，楊海軍，高社干，周福有，張 灝

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，中國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，其死亡率名列中國十大惡性腫瘤的第四位[1]。食管癌的組織病理學(xué)類型包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌、黏液表皮樣癌、小細(xì)胞癌等，其中小細(xì)胞癌較為少見，其以發(fā)生率低、惡性度高、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早及預(yù)后差為主要特點(diǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(primary esophageal small cell carcinoma,PESCC)的發(fā)病率僅占同期總的食管腫瘤發(fā)病率的0.5%～5.9%，但呈逐年上升的趨勢[2]。其5 a生存率僅為9%～13.82%，遠(yuǎn)低于食管癌總的平均5 a生存率(20.6%～29.7%)[3-4]。由于其發(fā)病率較低，目前對此疾病的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范。即使采用以手術(shù)為主的綜合放射治療和化學(xué)治療，其預(yù)后也未得到明顯的提高。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)、新的治療手段，對延長食管小細(xì)胞癌患者生存期及提高生存質(zhì)量具有重要意義。

1 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于PESCC的文獻(xiàn)報(bào)道多以個(gè)案報(bào)道為主，對其發(fā)病機(jī)制的研究甚少，有研究發(fā)現(xiàn)PESCC與嚴(yán)重的吸煙史、飲酒及Barrett食管炎等相關(guān)[5]。Ishida等[6]報(bào)道致癌因子SOX2過表達(dá)和抑癌基因Rb1的缺失與PESCC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Chen等[7]在44例PESCC的臨床病理研究中，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)Wnt靶基因Lgr5與PESCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和預(yù)后不良相關(guān)。Zhang等[8]利用RT-PCR技術(shù)和高分辨率熔解曲線分析PESCC中PTEN的突變率，發(fā)現(xiàn)比之前報(bào)道的食管其他類型癌的PTEN突變率高，提示了PTEN的突變在PESCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Terada等[9]發(fā)現(xiàn)PESCC存在干細(xì)胞因子受體KIT蛋白和血小板源性生長因子受體PDGFRA蛋白的過表達(dá)，可能與這兩個(gè)基因在PESCC中出現(xiàn)了擴(kuò)增而不是突變相關(guān)。Chow等[10]還認(rèn)為端粒酶活性的增加也參與了PESCC的進(jìn)展。

以上研究提示了PESCC可能是多因素、多基因、多步驟相互作用、相互促進(jìn)的結(jié)果，但具體機(jī)制尚需深入研究。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn)PESCC患者常有嚴(yán)重的吸煙史，多為50～70歲的中老年人，男性多于女性。其臨床表現(xiàn)與其他類型食管癌相似，主要表現(xiàn)為進(jìn)食習(xí)慣改變，如吞咽困難、進(jìn)食哽咽感等，其他伴隨癥狀有胸背部疼痛、聲音嘶啞、體質(zhì)量下降等。PESCC也可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如面色潮紅、水腫、腹瀉、痙攣性腹瀉、血液檢查NSE升高等，但絕大部分患者并無內(nèi)分泌紊亂癥狀。病變常發(fā)生于胸中、下段，上段較為少見。在歐美最常發(fā)生于食管下段，并與Barrett食管有關(guān)，在中國則以食管中段為主。

2.2 臨床分期PESCC尚無標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，一般參照美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)(American joint commission on cancer,AJCC)制定的食管癌TNM臨床分期(目前最新版本為第8版)，也可根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院和國際肺癌研究會(huì)(veteran’s administration lung study group,VALSG)標(biāo)準(zhǔn)分期，區(qū)分為局限期(limited disease,LD)和廣泛期(extensive disease,ED)，LD指無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或僅有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病變僅局限于食管及食管周圍組織(即T1～4、N0～1)；ED指病變有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移(即任何T、任何N，M1)；PESCC偏好轉(zhuǎn)移至肝臟、肺、骨等[11]。而Wang等[12]的研究認(rèn)為在預(yù)測預(yù)后方面AJCC的TNM臨床分期(第6版)優(yōu)于VALSG分期。

3 影像學(xué)特征

根據(jù)2018年制定的食管癌診療規(guī)范，常規(guī)的影像學(xué)檢測包括：氣鋇雙層對比造影，電子計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)，核磁共振成像(MRI)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)以及超聲檢查。然而PESCC在這些傳統(tǒng)影像學(xué)上的表現(xiàn)與其他類型的食管癌相比無明顯特異性，但傳統(tǒng)影像學(xué)的檢查對于劃分臨床分期至關(guān)重要。例如食管鋇餐造影能比較準(zhǔn)確地顯示病變的長度和范圍，CT、MRI等檢查可了解食管腫瘤的范圍和侵襲情況，PET-CT在發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面有優(yōu)勢。新興的影像學(xué)技術(shù)，生長抑素受體顯像是目前用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳功能成像技術(shù)。生長抑素受體顯像通常指111ln標(biāo)記的奧曲肽單光子發(fā)射CT成像，該技術(shù)結(jié)合了放射核素標(biāo)記的生長抑素類物質(zhì)及腫瘤顯像。目前診斷食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可利用先進(jìn)的血管造影技術(shù)，利用特定的靜脈插管和放射免疫測定分析特定的激素來幫助驗(yàn)證腫瘤的位置[13]。

4 病理學(xué)特點(diǎn)

病理檢查是診斷PESCC的金標(biāo)準(zhǔn)，而有效地獲取用于病理診斷材料的方法主要是內(nèi)鏡檢查，其中超聲內(nèi)鏡檢查在診斷食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面尤為重要。PESCC作為一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，單純根據(jù)光學(xué)顯微鏡下HE的形態(tài)改變而診斷是不夠的，還需要結(jié)合免疫組織化學(xué)染色或電鏡技術(shù)結(jié)果綜合判斷。

4.1 細(xì)胞起源目前，關(guān)于PESCC的細(xì)胞起源尚不明了，主要包括以下兩種觀點(diǎn)：①由于PESCC表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，認(rèn)為起源于食管黏膜上皮的APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)細(xì)胞屬于神經(jīng)外胚葉來源的細(xì)胞；②認(rèn)為PESCC由內(nèi)胚層多功能干細(xì)胞在各種致癌因子的作用下分化而成，這也解釋了PESCC可伴有鱗狀細(xì)胞癌或腺癌等成分。

4.2 病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)PESCC大體形態(tài)學(xué)上與其他食管癌相似，可分為髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型和縮窄型。在光學(xué)顯微鏡下與肺小細(xì)胞癌很相似。顯示為腫瘤由小的間變細(xì)胞構(gòu)成，體積類似于小淋巴細(xì)胞，形態(tài)為圓形、卵圓形或紡錘型，核深染，核仁不明顯，分裂像易見，胞漿極少；生長方式多呈實(shí)性巢團(tuán)狀，也可表現(xiàn)為條索狀、緞帶狀、菊型團(tuán)或假菊型團(tuán)及小管狀等，可見伴有粉刺樣壞死或大片壞死，某些病例還可見少量鱗狀細(xì)胞癌或腺癌等成分；與其他類型的食管癌不同，PESCC癌巢內(nèi)缺乏或僅見個(gè)別小淋巴細(xì)胞浸潤，腫瘤邊界可見較多毛細(xì)血管浸潤，腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等往往排成線型或杯狀型，較少形成淋巴濾泡。電鏡常可見到致密核心顆粒。

4.3 免疫組織化學(xué)PESCC的免疫表型呈上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌雙重特征。后者的陽性率一般高于前者。而增殖指數(shù)是區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌癌與非癌的重要輔助指標(biāo)。目前推薦可用于PESCC輔助診斷的免疫組化標(biāo)記包括：細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin,CK)、上皮膜抗原(Epithelial membrane antigen,EMA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、嗜鉻粒素A(chromogranin A,CgA)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(Neural cell adhesion molecule,CD56)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)等。2010年WHO將Syn、CgA作為免疫組化內(nèi)分泌指標(biāo)必選標(biāo)志物，Syn的敏感性高于CgA，但特異性比CgA差。其他免疫組化指標(biāo)還包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(Thyroid transcription factor 1，TTF1)、S-100、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)等。由于腫瘤組織對抗體存在特異性和敏感性的差異，建議利用免疫組織化學(xué)輔助診斷時(shí)，必須多個(gè)抗體聯(lián)合使用。

4.4 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)目前主要參照2010年WHO消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PESCC的診斷必須滿足以下4點(diǎn)：①在HE染色下腫瘤細(xì)胞形態(tài)及結(jié)構(gòu)符合小細(xì)胞癌的特點(diǎn)；②Ki-67陽性指數(shù)大于20%或核分裂像大于20個(gè)/10個(gè)高倍視野；③免疫組織化學(xué)檢測神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如Syn、CgA、CD56、NSE 等，至少有一項(xiàng)必須是陽性；④排除存在其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

4.5 鑒別診斷由于需要鑒別診斷的腫瘤往往在形態(tài)學(xué)上很難區(qū)分，免疫組織化學(xué)檢測就顯得尤為重要。PESCC需要與發(fā)生于食管或轉(zhuǎn)移到食管的以下腫瘤做鑒別：①神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：形態(tài)學(xué)上，與小細(xì)胞癌比較，細(xì)胞異型性小且不出現(xiàn)大范圍的壞死。核分裂像≤20個(gè)/10個(gè)高倍視野，免疫組化顯示Ki-67指數(shù)≤20%。②食管低分化鱗狀細(xì)胞癌、腺癌以及未分化癌：這幾類腫瘤上皮抗原往往陽性，而神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)陰性。③淋巴瘤：表達(dá)淋巴細(xì)胞抗原但無神經(jīng)內(nèi)分泌及上皮抗原的表達(dá)。④惡性黑色素瘤：特異性表達(dá)黑色素瘤指標(biāo)HMB-45、Melan-A，也可表達(dá)S-100，但不表達(dá)其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。⑤肺小細(xì)胞癌食道轉(zhuǎn)移：無論是形態(tài)學(xué)還是免疫組化均不能與PESCC區(qū)分，必須結(jié)合臨床影像學(xué)表現(xiàn)。

5 臨床治療

PESCC的治療，由于目前尚無大宗樣本病例的隨機(jī)對照研究，對其認(rèn)識尚不清楚，沒有統(tǒng)一的治療指引，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道也只是病例報(bào)告，目前治療還是參照肺小細(xì)胞癌的治療方案。主要治療手段包括手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療，而免疫及靶向治療尚無報(bào)道。

5.1 手術(shù)治療近年來，隨著治療病例報(bào)告的增加和治療經(jīng)驗(yàn)的累積，手術(shù)的重要性和多學(xué)科的聯(lián)合治療方式，包括手術(shù)加術(shù)后輔助化療備受關(guān)注。根據(jù)臨床分期來選擇治療方式越來越被認(rèn)可。目前對于局限期的PESCC首選手術(shù)治療，手術(shù)原則同其他食管腫瘤相同，需完整切除病變范圍，并行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃，并根據(jù)臨床分期于術(shù)后輔助化療或輔助放化療。研究表明對于局限期的患者，根治性手術(shù)治療加術(shù)后化療比單純放療、化療或聯(lián)合放化療具有明顯的效果，延長了生存期，提高了生存質(zhì)量，改善了預(yù)后[14]。Situ等[15]對44例PESCC的回顧性研究表明，對于局限期患者，特別是那些沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，根治性手術(shù)治療應(yīng)視為首選治療方案。與其他部位的小細(xì)胞癌相似，肝臟是PESCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，Nagahama等[16]報(bào)道了1例PESCC合并肝轉(zhuǎn)移的患者，行手術(shù)切除食管和胃及周圍淋巴結(jié)，同時(shí)對肝臟行動(dòng)脈插管灌注順鉑和氟尿嘧啶化療，該患者存活了4 a。這些研究充分表明了手術(shù)在PESCC中的重要性。

5.2 化學(xué)治療宋巖等[17]報(bào)道了151例PESCC根治術(shù)患者，其中52例患者術(shù)后接受了一線治療方案為COME(CTX+VCRMTX+VP-16)或EP(DDP/CBP+VP-16)等的輔助治療，其中位生存期為13.4個(gè)月，另46例患者未進(jìn)一步接受放化療等輔助治療，其中位生存期僅為9個(gè)月。由此可見，術(shù)后接受放化療等輔助治療的效果要明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療。這與Ding等[18]報(bào)道的106例局限期病例相似，在這個(gè)研究中，單獨(dú)手術(shù)或單獨(dú)放療的患者，5 a生存率為0，中位生存期為11個(gè)月。相比之下，手術(shù)聯(lián)合化療(EP,DDP+VP-16方案或PF,DDP+5-Fu方案4～6療程)或放療(放療總劑量為50～60 Gy)的5 a生存率為27.2%，中位生存期為22個(gè)月。無論是單變量還是多變量生存分析，都顯示了化療是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。然而，Wong等[19]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫583例PESCC的分析卻表明單純化療與較差的生存期相關(guān)。當(dāng)然這可能與選擇單純化療的患者往往其臨床分期也較晚有關(guān)。

5.3 放射治療目前對于放射治療并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為放射治療的劑量和目標(biāo)區(qū)域的選擇應(yīng)該根據(jù)腫瘤的浸潤范圍和區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況。Kukar等[20]基于一項(xiàng)包含387例PESCC的SEER數(shù)據(jù)庫的分析表明，放射治療和手術(shù)都能得到生存獲益，并建議對于所有PESCC患者都應(yīng)該考慮在適合的階段進(jìn)行術(shù)前放療和手術(shù)。Song等[21]對352例PESCC的SEER數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析也表明放射治療是PESCC的獨(dú)立預(yù)后因素，無論是疾病處于哪個(gè)分期，放射治療都可以得到生存獲益。Meng等[22]對113例局限期的PESCC回顧性研究，表明在延長患者生存期方面，聯(lián)合放化療優(yōu)于手術(shù)加化療。

5.4 靶向治療和免疫治療腫瘤的治療進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，分子生物學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了腫瘤研究的進(jìn)展，不斷有針對分子靶點(diǎn)的藥物面世，例如，針對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的藥物貝伐珠單抗，針對其受體(vascular endothelial growth factor receptor.VEGFR)的單抗阿帕替尼、阿西替尼；針對多靶點(diǎn)激酶抑制劑(VEGFR-1、2、3，PDGFR，c-KIT，F(xiàn)LT-3，Ret)的單抗索拉非尼等。這些藥物已在不同瘤種的臨床試驗(yàn)中被證明能抑制腫瘤的活性，雖然尚未有在PESCC上的相關(guān)臨床報(bào)道。但相信隨著研究的不斷開展，傳統(tǒng)治療結(jié)合靶向治療將是PESCC患者的新希望。近年來PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)拮抗劑在臨床上的成功應(yīng)用，腫瘤的免疫治療越來越受關(guān)注。雖然截止目前為止，尚沒有相關(guān)的免疫治療用于PESCC的臨床實(shí)驗(yàn)，但在其他小細(xì)胞癌上已經(jīng)有相關(guān)的研究。如Ⅰ/Ⅱ期CheckNMate 032[23]試驗(yàn)表明復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的患者分別接受Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，都顯示有抗腫瘤活性，且具有持久性和可控的安全性。數(shù)據(jù)表明，對于治療選擇有限的患者群體，可采用新的治療方法，并支持在小細(xì)胞肺癌的3期隨機(jī)對照試驗(yàn)中評估PD-1拮抗劑Nivolumab和Nivolumab聯(lián)合CTLA-4單抗Ipilimumab藥效。Ⅰb期Keynote-028的臨床試驗(yàn)同樣表明PD-1拮抗劑Pembrolizumab有希望用于肺小細(xì)胞癌的治療[24]。基于不同部位小細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及分子譜系都存在許多相似的地方[25]，免疫治療將可能作為治療PESCC的新方法，對提高患者生存質(zhì)量及延長生存期作出貢獻(xiàn)。

6 預(yù)后

與其他惡性腫瘤相似，PESCC的預(yù)后也主要與臨床TNM分期及治療選擇相關(guān)，根據(jù)臨床TNM分期采取適合的綜合治療方式將是提高生存期的有效方法，但相關(guān)研究提示一些分子指標(biāo)與PESCC的預(yù)后相關(guān)。Okumura等[26]的研究鑒定了8個(gè)MicroRNA與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，認(rèn)為MicroRNA譜系可以作為預(yù)測PESCC術(shù)后的預(yù)后指標(biāo)。Gan等[27]的研究認(rèn)為PAK1的失調(diào)與DNA損傷相關(guān)，是PESCC的預(yù)后因子。Yan等[28]的研究認(rèn)為血清NSE可以作為PESCC放化療敏感和預(yù)后的指標(biāo)，血清NSE升高意味著放化療不敏感和預(yù)后差。隨著腫瘤免疫治療的不斷深入研究，腫瘤免疫微環(huán)境(特別是其與預(yù)后的關(guān)系)的研究越來越受重視。Duan等[29]對食管鱗狀細(xì)胞癌中免疫微環(huán)境的研究表明其組成成分的不同影響了腫瘤的預(yù)后，并且是對臨床TNM分期影響預(yù)后的有效補(bǔ)充。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤與食管小細(xì)胞癌的預(yù)后相關(guān)。鑒于此，系統(tǒng)地對PESCC免疫微環(huán)境進(jìn)行分析研究將是預(yù)測PESCC預(yù)后的有效指標(biāo)。

7 總結(jié)

PESCC是一種少見的高度惡性腫瘤，好發(fā)于男性、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，目前缺少大規(guī)模的病例隨機(jī)對照研究，傳統(tǒng)治療方式：手術(shù)、化療及放療均不能有效抑制本病。針對靶點(diǎn)的新藥開發(fā)和針對免疫檢查點(diǎn)的治療研究將會(huì)是PESCC的新希望。