肝腎綜合征的發病機制

廖獻花， 葉俊釗， 鐘碧慧

中山大學附屬第一醫院 消化內科， 廣州 510055

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是終末期肝病患者常見的嚴重并發癥之一。研究[1-2]顯示18%的肝硬化伴腹水患者1年內可能發生HRS，5年內發生率達39%。隨著針對HRS發病機制的研究逐漸深入，既往研究主要集中在內臟血管擴張、心功能障礙、相對腎上腺功能不全等方面，而近年的研究熱點趨向于全身性炎癥、腸道細菌易位和腎臟病理等方面。盡管確切機制仍未完全闡明，但是對其認識已經取得了長足的進步。那么如何將近年來HRS發病機制的新進展和新理念付諸于臨床實踐，以期為臨床預防和治療提供新參考？本文就此作一介紹和評價。

1 內臟血管擴張

HRS發生的經典理論是在嚴重肝硬化及其導致的循環動力重構背景下，表現出的嚴重全身性血管擴張和隨后的腎血管收縮引發腎功能下降。門靜脈高壓和門靜脈血管上的切應力增加導致內皮細胞產生多種局部作用的血管擴張介質如一氧化氮(NO)和前列腺素，這些血管擴張劑局部作用于內臟血管，引起強烈的血管擴張。隨后產生的有效平均動脈血壓的下降可反饋激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統、內臟交感神經系統以及精氨酸加壓素系統三大神經-內分泌調節途徑，從而增加心輸出量和心率，以補償這種血流動力學異常。最終，增加的加壓素釋放和局部內皮素分泌導致了腎小球內血流量的減少[3]。目前針對相關途徑導致腎皮質腎血流量減少以及腎功能不全的機制得到了進一步完善。

1.1 腎皮質腎血流量減少是HRS的標志性特征 早在1998年就有臨床研究通過使用多普勒超聲對肝硬化患者和健康受試者進行血流動力學測量，結果顯示，與健康受試者相比，肝硬化患者肝動脈阻力指數和腎動脈阻力指數增加，而肝硬化患者中頑固型腹水患者的腎小葉和皮質血管的阻力指數高于無腹水患者。在健康受試者和普通型腹水的患者中，阻力指數從腎動脈開始逐漸降低，然后是葉間動脈向皮質動脈的下降，提示肝硬化中腎內血流分布傾向于保留皮質區域，但在頑固型腹水的患者中這種逐漸減少的現象消失了，腎動脈、葉間動脈以及皮質動脈的阻力指數幾乎均等地升高。這表明腹水的嚴重程度不同導致了腎血管收縮程度在不同的腎血管區域會有所差異，其中，頑固型腹水患者主要累及腎皮質血管，因此嚴重的腎皮質缺血是頑固型腹水HRS的特征[4]。在另一項研究[5]中也有類似的結果，并發頑固型腹水的肝硬化患者腎小球濾過率和腎血漿流量均低于無腹水和普通型腹水患者，而腎弓形動脈阻力指數高于無腹水和普通型腹水患者，且腎弓形動脈阻力指數與濾過率之間呈負相關，說明晚期肝硬化患者腎臟沒有能力增加濾過分數的原因可能與腎皮質血流量減少相關。因此，腎皮質缺血作為肝硬化和頑固型腹水中HRS的標志性特征被進一步確立[6]。

1.2 NO功能障礙 早期臨床已經發現NO功能障礙對HRS有重要影響。在肝硬化患者中，NO的過量產生或不足均可引起腎血流量的降低。NO過量產生導致內臟血管舒張，有效動脈血容量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，進而引起腎血管收縮，最終導致腎血流量的減少[7-10]。一項來自2006年的西班牙研究[7]發現，HRS患者的對稱二甲基精氨酸(SDMA)濃度明顯高于無HRS肝硬化患者和健康受試者，而HRS和無HRS肝硬化患者不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和NO的濃度均高于健康受試者；在HRS患者中，血清肌酐與血漿SDMA的濃度呈正相關。以上結果表明，腎功能不全是HRS患者SDMA濃度升高的主要決定因素，并且肝功能受損導致的ADMA積累可能是引發腎臟血管收縮和SDMA在腎臟中滯留的原因。盡管過量的NO產生會導致腎血流量降低，但部分研究結果顯示NO的產生減少也同樣可以導致腎血流量降低[7-9，11-12]。包括SDMA和ADMA在內的二甲基精氨酸水平升高與NO的產生減少有關。一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸合成NO，ADMA作為NO的內源性抑制劑會被二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶水解。由于二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶活性需要完整的肝功能，因此晚期肝病患者中ADMA的水平會升高，從而抑制NOS使NO的產生減少，最終損害腎血流量。同時由于肝臟和腎臟的清除功能受損，血漿SDMA的水平也會增加。高水平的SDMA與L-精氨酸競爭內皮運輸進一步降低NO的產生，導致腎血流量降低。來自2016年的一項美國研究[13]分析了肝硬化患者的腎小球濾過率與血肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白、L-精氨酸、SDMA和ADMA等血液濃度的關系，結果顯示頑固型腹水患者的血肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白、SDMA、ADMA、SDMA+ADMA血液濃度均明顯高于普通型腹水患者，其中β2-微球蛋白、SDMA和ADMA分別是肝硬化患者腎小球濾過率的獨立預測因子。因此，基于NO功能障礙機制理論提出可能應用β2-微球蛋白、SDMA和ADMA作為未來早期HRS檢測以及預后評估的新生物標志物具有重要意義，但有待在國人中進行廣泛驗證。

2 心臟功能障礙

心臟功能受損可能在嚴重肝硬化患者的腎功能不全發展中也起著關鍵作用，其特點是在沒有其他已知心臟疾病的情況下，表現出心肌收縮功能、舒張功能受損，并可能與全身炎癥反應、門靜脈高壓等有關[14]。來自2013年西班牙的一項研究[15]中，高達58%的肝硬化患者出現了心臟舒張功能障礙。而我國2019年最新《肝硬化診治指南》[14]指出，肝硬化心肌病在肝硬化患者中的實際患病率尚不清楚，約50%的肝硬化患者存在肝硬化心肌病，可見心臟功能的評估在肝硬化高危HRS患者中需要得到重視。

肝硬化早期，機體通過以增加心率和血容量輸出為特征的高動力循環的發展來維持循環穩態。由于此時心輸出量正?；蛟黾樱韧J為在肝硬化的疾病過程中心臟功能仍然保持完好，而全身血管低阻力和動脈充盈不足被認為是肝硬化循環功能障礙的唯一機制。但是目前研究[16]發現隨著肝硬化的進展，后負荷的下降并不伴隨心輸出量的增加。來自西班牙的報道[15]采用多普勒超聲心動圖檢查對150例肝硬化患者(34例無腹水、95例有腹水且腎功能正常和21例HRS)進行心臟功能評估，結果發現，分別有41%的患者存在1級舒張功能障礙和16%的患者存在2級舒張功能障礙；盡管血漿腎素活性和去甲腎上腺素濃度不同，循環功能障礙程度也有明顯差異，但在以上3組患者中，有或沒有1級或2級舒張功能障礙的患者比例相似。該研究提示舒張功能障礙與肝衰竭直接相關，但與循環系統和腎損傷的程度無關。在另一項來自西班牙的針對肝硬化頑固型腹水患者的縱向研究[17]發現，與發生HRS的患者相比，未發生HRS患者的基線平均動脈壓和心輸出量顯著增高，而基線肝靜脈壓梯度、血漿腎素活性和去甲腎上腺素濃度顯著降低。HRS發生在平均動脈壓、楔形肺壓和心輸出量顯著降低以及血漿腎素活性、去甲腎上腺素濃度和肝靜脈壓力梯度增加的情況下，其中血漿腎素活性和心輸出量是HRS的獨立預測因子。這些數據表明HRS是嚴重動脈血管擴張下心排血量減少的結果。此外，神經激素軸的激活也可能是將心臟功能障礙與HRS聯系起來的關鍵病理生理機制。在患有心臟功能障礙的患者中，許多因素例如低心輸出量和利尿劑的使用均可導致神經激素水平升高及其下游腎臟不良后果，包括腎小球濾過率降低以及水鈉排泄障礙。再者，增加的右心壓力可能引起腎靜脈充血，進一步導致腎臟血液動力學和功能的惡化。

HRS的傳統理論將腎臟和心臟視為具有不同病理生理途徑的肝病惡化的兩種獨立并發癥。然而，隨著新技術和生物標志物的出現以及對心血管功能進行的更精確評估和監測，2019年有學者提出新的概念，即心腎綜合征，認為心臟功能障礙可能介導肝硬化患者中部分患者的腎損傷，即通過心腎通路影響腎臟[16]。這種新模型的提出有助于提醒臨床醫生，對于晚期肝硬化和HRS患者腎功能不全的預防、治療和預后評估需要綜合檢測心臟功能后作出判斷。

3 全身性炎癥和腸道細菌易位

既往研究[18]認為全身性炎癥和腸道細菌易位是導致晚期肝硬化患者尤其是慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)患者肝腎綜合征-非急性腎損傷(HRS-NAKI)的關鍵機制之一，最新觀點認為全身性炎癥和局部的腎內炎癥也是ACLF發生肝腎綜合征-急性腎損傷(HRS-AKI)的關鍵因素。ACLF患者的HRS-AKI是一種由包括感染在內的多種因素引起的異質性疾病，并與不同程度的全身炎癥相關，從而導致多器官功能衰竭。來自法國的一項多中心前瞻性研究[19]發現，肝硬化患者腎衰竭的原因包括血容量不足(34%)、無持續感染的HRS(17%)、有持續感染的HRS(16%)、腎毒性(2%)和多種因素并存(31%)；并且41%的患者存在全身炎癥反應綜合征(SIRS)，而在SIRS的患者中又有56%的患者發生了感染，發生SIRS患者的病死率是未發生SIRS患者的兩倍以上(68% vs 33%)。另一項2016年來自歐洲多個國家的多中心研究[20]納入522例失代償期肝硬化患者(其中237例ACLF)和40例健康受試者，檢測各種全身性炎癥指標包括29種血清細胞因子和非巰基白蛋白2(HNA2)進行炎癥評估，并通過血漿腎素和肽素濃度評估系統性循環功能障礙。結果顯示，ACLF患者的基線炎癥細胞因子、HNA2、血漿腎素和肽素水平均明顯高于非ACLF患者。有趣的是，嚴重的腎功能不全與炎癥標志物IL-6、IL-8和HNA2的增加有關，但與血漿腎素或肽素濃度無關。這些發現表明肝硬化患者尤其是ACLF患者的HRS-AKI與全身性炎癥有關，而并非單純地與傳統的血流動力學功能障礙相關，從而使HRS發病機制的研究向前邁進了一步。

腸道細菌易位是門靜脈高壓誘發HRS循環功能障礙的主要機制之一，也是肝硬化患者自發性細菌性腹膜炎(SBP)和其他感染的主要發病機制，一直是臨床研究的難點和熱點。腸道細菌易位可引起全身促炎細胞因子和脂多糖的增加，并通過caspase介導的途徑直接引起腎小管細胞凋亡[21]。腸道細菌易位引起病原相關分子模式(例如內毒素和細菌DNA)激活單核細胞，單核細胞的激活可引起促炎細胞因子如TNFα、IL-6和IL-1b的釋放，這些細胞因子與肝硬化、ACLF和急性肝衰竭患者的腎損傷相關。早在1998年來自西班牙的研究[22]發現，合并SBP的肝硬化患者中有25%的患者可發展為腎功能不全，腎功能不全患者發生感染后的血漿和腹水TNFα、IL-6水平顯著高于未發生感染的患者，并且發現合并感染的腎衰竭(血尿素氮>30 mg/dl或血肌酐>1.5 mg/dl)是住院死亡的唯一獨立預測因子。隨后也有相關的基礎實驗和臨床研究[23-24]表明，與腎功能不全、腎小管損傷和細胞凋亡相關的腎小管Toll樣受體4(TLR4)可能由腸道細菌易位引起表達上調。在肝硬化大鼠中給予亞致死劑量的脂多糖后同樣可觀察到Toll樣受體4表達增加合并出現明顯的腎小管損害，特別是存在液泡變性并伴有腎小管細胞脫落，這些均表明HRS存在腎小管的凋亡。而在內毒素暴露前給予諾氟沙星可顯著減輕這種腎小管損傷。來自西班牙的一項隨機對照研究[25]比較了諾氟沙星與安慰劑在預防肝硬化患者發生SBP中的作用，結果顯示，與安慰劑相比，諾氟沙星的使用降低了1年內發生HRS的可能性(28% vs 41%，P=0.02)，并且改善了患者的3個月生存率(94% vs 62%，P=0.003)和1年生存率(60% vs 48%，P=0.05)。另外，來自加拿大的研究[26]發現特利加壓素或其他內臟血管收縮劑可通過降低門靜脈壓力來防止腸道細菌易位，從而減少促炎細胞因子如IL-6、TNFα和內毒素的合成。因此，合理應用抗生素預防腸道細菌易位對于減少HRS的發生可能具有重要意義。

4 相對腎上腺功能不全

對重癥肝硬化患者合并相對腎上腺功能不全的研究始于2003年，后來陸續出現越來越多的相關研究。研究[27]發現患有嚴重敗血癥的重癥肝硬化患者的相對腎上腺功能不全患病率超過60%，非重癥肝硬化患者中也大約有25%的患者發生腎上腺功能不全，目前認為其發病原因可能是多因素的，包括細菌易位、內毒素、促炎細胞因子、腎上腺灌注不足、腎上腺出血等可能抑制了腎上腺合成類固醇激素，也可能是糖皮質激素抵抗的結果；研究還發現，與腎上腺功能正常的人相比，相對腎上腺功能不全患者的循環系統和腎臟功能受損更大，發生嚴重敗血癥和HRS-AKI的可能性更高，短期病死率也更高。其機制可能是通過下調β-腎上腺素能受體并調節兒茶酚胺對心肌收縮和血管反應性的作用，從而進一步增加了對肝硬化患者心臟和血流動力學的危害[28]。以上發現同時提醒了臨床醫生針對相對腎上腺功能不全的患者可適當使用氫化可的松，以提高機體對兒茶酚胺的敏感性，從而提升血壓和改善腎功能，但臨床使用糖皮質激素治療的數據仍然不多。因此，臨床仍然需要更多的研究明確相對腎上腺功能不全與HRS之間的聯系，以期提供更多對HRS的治療方法。

5 膽汁鑄型腎病和潛在的腎實質病變

來自2013年的一項美國研究[29]在HRS-AKI患者的腎活檢標本中發現了管狀膽汁鑄型，由此推測膽汁鑄型可能通過直接的膽汁酸和膽紅素毒性以及腎小管阻塞而導致嚴重黃疸患者的腎損傷。隨后一項西班牙的前瞻性研究[30]發現，1型HRS不可逆性的獨立預測因子包括年齡、高基線血清膽紅素和院內感染等，并且HRS不可逆性也與循環功能障礙的嚴重程度相關。雖然血清膽紅素被證明是獨立的預測因子，但膽汁鑄型腎病在HRS中的確切作用機制目前仍不清楚。

來自法國的一項回顧性研究[31]分析了65例原因不明腎功能不全的肝硬化患者的腎活檢標本，結果顯示77%的患者存在腎小球損傷，69%的患者存在血管損傷和94%的患者存在腎小管間質系統損傷(慢性77%、急性75%)；而在18例蛋白尿<0.5 mg/d且無鏡下血尿的腎功能不全患者中，有10例存在腎小球病變、13例存在慢性腎小管間質病變、12例存在急性腎小管間質病變。這些發現尤為重要，因為它們表明在臨床診斷為功能性腎功能不全的患者中也可能患有潛在的腎臟實質性病變。因此臨床需要注意的是，在患有慢性合并癥的患者比如糖尿病、高血壓病、非酒精性脂肪性肝病和慢性乙型或丙型肝炎，以及其他腎小球或間質性腎病患者中，不論肝功能不全的程度如何，實質性腎損傷都有可能存在[32]。慢性腎臟病患者在暴露于任何急性腎損傷因素下更容易發展為HRS-AKI[33]。同時也提醒了臨床醫生盡可能對HRS患者獲得腎臟的病理診斷，以利于進一步的治療。HRS一直被認為是“終末期肝病患者發生的功能性腎衰竭”，但是隨著腎臟病理的研究進展，認為HRS純粹是“功能性”腎衰竭的觀點已經受到挑戰。因此有學者[34]提出新的觀點認為HRS更為恰當的含義應該是HRS主要是功能性的腎衰竭，同時包括了某種程度的腎臟實質損害，未來尋找HRS確切的病理特征對于治療和預后具有深遠意義。

6 小結

綜上所述，對HRS發病機制研究的步伐一直在前進，不僅對傳統的理論假設如內臟血管擴張方面有了加深鞏固，對于全身性炎癥、腸道細菌易位參與其發病的作用也有新發現，針對HRS心臟功能障礙方面提出了新的心腎綜合征概念，而且在腎臟病理方面更是提出了挑戰，新觀點認為HRS更為恰當的含義應該是HRS主要是功能性的腎衰竭，同時包括了某種程度的腎臟實質損害。近年來對HRS發病機制的研究進展加上對早期腎損傷標志物的研究進展，更好地為臨床早期診斷、預測和治療HRS提供了新的思路。HRS是一個動態過程，它的發生進展需要充分考慮多種危險因素和各因素之間相互作用，在其不同階段和分型中需要針對其主要作用的因素進行精準防治才可能逆轉，因此，對HRS發病機制的研究依然任重而道遠。