STAT3信號通路在胰島素抵抗中的研究進展

劉宏飛，魏翠英

2型糖尿病（T2DM）是常見的慢性代謝性疾病，隨人們生活方式改變及人口老齡化推進，全球發病率高達8.8%，若未得到有效控制，可致多臟器受累［1］。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM主要病理機制，胰島素信號通路轉導異常在IR發生、發展中起到關鍵作用，信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一種主要調控基因轉錄的信號通路，介導多種細胞因子信號轉導，調節機體代謝、免疫炎癥、損傷修復等［2］。STAT3通路能作用于有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、胰島素受體底物-1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路傳導過程，參與糖代謝調節［3］。新近研究表明，STAT3信號通路在其上游細胞因子白細胞介素-22（IL-22）的激活下，直接影響胰島β細胞功能，可改善糖代謝［4］。因此，本文就STAT3通路與IR之間相關關系的研究現狀做一綜述。

1 STAT信號通路結構與功能

在20世紀90年代初，信號傳導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）作為干擾素通路中的關鍵信號分子首次被發現［5］。STAT家族中，目前在哺乳動物中共發現7個成員，分 別 是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6，活化后的JAK激酶（janus kinase）能結合特定的STAT家族成員，介導不同的生物學過程［6］。同一種細胞因子可激活多種STAT，但是不同的STAT能識別特定的細胞因子，發揮不同的生物學作用。

STAT信號通路主要由3部分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT，當細胞因子及生長因子等與細胞膜上對應的受體結合后，激活JAK激酶，增加STAT磷酸化水平，活化的STAT二聚體進入細胞核，與相應的目標基因啟動子結合，調節目標基因的轉錄，完成生物學信號由細胞外向細胞內傳遞的過程。STAT家族廣泛存在于機體各個組織及系統之中，在心血管系統、免疫系統、血液系統及腫瘤疾病中均發揮作用，在系統性紅斑狼瘡患者中，STAT5磷酸化水平增加可導致預后更差［7］；在慢性 B 淋巴細胞白血病患者中，STAT1、STAT3磷酸化水平增加，提示兩者均參與致病過程［8］。另外，STAT5可通過抑制肝細胞增殖延緩肝細胞癌的進展［9］。

2 STAT3信號通路活性調節

STAT3是STAT家族中的一員，STAT3蛋白最初被確定為急性期炎癥反應因子，參與啟動炎癥反應急性期基因對白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）反應的激活［10］。STAT3是一種多功能蛋白，受到多種細胞因子及生長因子調控，可激活不同的基因序列。IL-22是JAK2-STAT3通路上游的重要調控因子，主要由Th-22細胞、自然殺傷（NK）細胞等多種免疫相關細胞分泌，參與機體多種免疫炎癥反應，IL-22通過與細胞膜上的IL-22受體結合，激活STAT3信號通路，在肝臟、胰腺、脂肪等多種組織器官中表達［11］。

目前，IL-22/JAK2/STAT3信號通路在免疫系統疾病、組織損傷與修復以及感染性疾病中作用機制研究相當廣泛。在類風濕大鼠模型中，IL-22/JAK2/STAT3信號通路激活后發揮致炎效應，可加重疾病進展［12］。在銀屑病患者中，IL-22通過激活MAPK/細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）和JAK2/STAT3信號通路，促進皮膚角質細胞增生，抑制其分化，降低他扎羅汀誘導基因3（tazarotene-induced gene-3,TIG3）表達，從而參與銀屑病致炎過程的發生［13-14］。在酒精性脂肪肝小鼠模型中，IL-22通過激活STAT3通路，抑制細胞凋亡和有絲分裂，減輕肝臟損傷和肝臟脂質變性，逆轉肝細胞損傷［15-16］。另外，在卵巢癌患者中，由Th22細胞釋放的IL-22可活化STAT3信號通路，誘導下游抗凋亡蛋白Bcl-xL表達，從而參與疾病發生、發展［17］。

3 IR相關信號通路

IR是T2DM的重要病理生理機制，IR的發生、發展與胰島素信號通路異常密切有關。胰島素通過與靶器官及組織表面的受體結合，發生酪氨酸磷酸化，從而激活一系列的磷酸化級聯反應，完成生物學信號的傳導。目前，參與IR發生發展的信號通路包括MAPK、IRS-1/PI3K/PKB信號通路，而STAT3通路均參與上述信號傳導過程。

3.1 MAPK信號通路 MAPK參與控制胰島素信號調節、葡萄糖穩態、脂肪酸代謝和能量消耗等過程，Lawan等［18］研究表明，小鼠骨骼肌中MAPK磷酸化酶-1（MKP-1）水平增加，使下游p38 MAPK/JNK信號傳導減少，從而促進IR和代謝功能障礙，而在MKP-1缺乏小鼠中，胰島素敏感性增強。STAT3能夠調節MAPK信號通路相關蛋白的表達，并能夠與p38MAPK通路共同參與到胰島β細胞分化過程。研究發現，在大鼠脂肪間充質干細胞中，通過同時激活p38MAPK與JAK/STAT3通路，STAT3可誘導干細胞分化為胰島素分泌細胞，發揮胰島素激動效應［19］。另外，Tribbles同源蛋白3（TRB3）是MAPK通路重要抑制因子，能直接結合MAPK，TRB3基因沉默可通過MAPK通路降低糖尿病大鼠血糖，改善胰島素敏感性，隨著TRB3基因的沉默，脂肪細胞中胰島素受體底物-1（IRS-1）、葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）和p-MAPK蛋白水平顯著升高［20］。

3.2 IRS-1/PI3K/PKB信號通路 PI3K是調節胰島素信號的關鍵蛋白，目前，PI3K/PKB通路在胰島素信號通路調節中的重要性已被證實。研究發現，應用PI3K/PKB通路抑制劑渥曼青霉素和LY294002后，下游信號通路完全阻斷，糖代謝調節功能受損［21］。糖原合酶激酶-3（GSK-3）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K/PKB通路中重要的負反饋作用蛋白，高水平的GSK-3及mTOR可促進IR發生，而p-STAT3能夠抑制mTOR及其下游因子發揮作用［22］。另外，c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK信號通路的下游因子，通過干擾IRS-l磷酸化，阻斷PI3K傳遞，從而促進IR［23］。研究發現，在糖尿病大鼠模型中磷酸化STAT3（p-STAT3）水平增加可促進IRS-1磷酸化，從而參與胰島素信號傳導通路調節［3］。另有研究發現，STAT3能通過激活下游抑制因子SOCS3，從而直接阻斷胰島素受體IRS-1來抑制肝臟胰島素信號轉導［24］。

4 STAT3信號通路與IR

4.1 STAT3通路與IR 近年研究發現，JAK2/STAT3通路能調節炎癥反應、減輕IR并改善肝臟脂質代謝，尤其在肝臟的再生與保護、抗感染及維持糖脂代謝穩定等方面均發揮重要作用［25］。脂聯素是一種具有降血糖作用的的因子，在糖代謝調節中，促進葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，增加胰島素敏感性，脂聯素通過刺激巨噬細胞分泌IL-6，促進p-STAT3/STAT3上調，使肝臟IRS上升，增強胰島素敏感性，減輕IR［26］。也有學者認為，STAT3信號通路的異常激活可能直接導致胰島β細胞損傷，使胰島素合成分泌減少，影響糖代謝的調節［27］。

IL-22通路激活JAK/STAT3信號通路，從而參與機體糖代謝調節，減輕IR并改善脂質代謝［4］。在胰島β細胞中，IL-22通過與IL-22受體結合，從而激活STAT3通路，增加p-STAT3/STAT3水平，促進胰島β細胞再生，抑制其凋亡，對胰島β細胞產生直接作用，同時減輕炎癥反應［28-29］。在外源注射IL-22的肥胖小鼠模型中，內皮損傷和糖代謝均得到改善，另外，外源注射IL-22的肥胖小鼠可通過增加STAT3信號通路的表達，使機體促炎因子基因表達下降，提示IL22/STAT3通路可能成為干預治療炎癥及代謝相關疾病的新靶點［25］。

4.2 STAT3抑制信號與IR SOCS是STAT3通路下游中細胞因子信號抑制基因，可通過介導機體慢性炎癥反應，參與T2DM的發生、發展，早期生長反應蛋白2（early growth response protein 2，Egr2）是IR的促進調節因子，當發生IR時，Egr2表達上調并增加STAT3磷酸化水平，刺激下游的負調控蛋白SOCS-1分泌增多，惡化IR［30］。因此，使糖尿病大鼠的SOCS-1基因沉默，可提高胰島素敏感性，改善IR［31］。研究發現，T2DM患者STAT3 mRNA和蛋白水平及負調控蛋白SOCS在高表達，這可能是機體為維持穩態形成的負反饋環，因而抑制STAT3表達，SOCS可通過下調胰島素信號通路來促進IR發生，且與β細胞功能紊亂密切相關［32］。

4.3 STAT3通路與糖尿病并發癥 STAT3信號通路也參與糖代謝相關并發癥的發生，炎癥反應參與微血管并發癥的發生、發展。作為炎癥反應的抑制蛋白，STAT3在巨噬細胞中作為轉錄因子可介導IL-10的抗炎作用［33］。STAT3信號通路的激活可導致糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR），參與DR的啟動過程，而p-STAT3在該過程中未受到影響，且與糖尿病病程呈負相關，但其中的具體機制仍未明確［34］。

4.4 STAT3通路與IR治療 目前，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物因其具有抗IR作用而被廣泛應用于糖尿病的治療，GLP-1通過活化巨噬細胞，促進M2極化和抗炎細胞分泌，信號通路的調控可能是巨噬細胞活化的分子靶點，也是GLP-1對代謝性疾病的潛在治療機制［35］。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，是目前治療T2DM的一線藥物。有研究發現，利拉魯肽治療能通過激活STAT3信號通路，從而調節M2巨噬細胞表型，抑制M1巨噬細胞活化，促進抗炎癥標志物表達，進而減輕炎癥應激反應［36］。但是，目前有關GLP-1激動STAT3信號通路的機制尚不明確。

綜上，STAT3信號通路不僅在機體炎癥調節中發揮作用，而且與糖代謝調節密切有關，并且，STAT3信號通路是IR發生機制中的重要因素，因此，明確STAT3信號通路在IR發生機制中的具體作用有益于T2DM及相關并發癥的治療。

5 結語

T2DM是目前危害人類健康的重大疾病之一，嚴重影響人群生活質量，IR是其重要病理生理特征，胰島素相關信號通路異常在IR發生、發展中起重要作用，而STAT3信號通路是IR的關鍵調控因子，能夠調節炎癥反應、改善糖脂代謝，另外，IR與慢性炎癥反應密切相關，體內炎癥因子IL-22水平變化影響STAT3信號通路活化進而參與IR的發生。但其中的具體分子機制仍需進一步研究。