IgG4相關疾病最新研究進展

林麗萍，阮一平綜述 洪富源審校

IgG4相關疾病(IgG4-RD)可有多器官、多系統受累，最常見累及胰腺、腎臟、淚腺、唾液腺和腹膜后，部分病例可有自發緩解。其特征為病變組織淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化。通常可檢測到患者血清IgG4水平顯著升高，但也可見于其他疾病如腫瘤、哮喘、過敏和Castleman病等，過度強調血清IgG4水平在診斷中的意義可能導致誤診率增高。由于其表現與腫瘤相似，常常需要與惡性腫瘤鑒別。該病的病理特征是大量淋巴細胞和IgG4 陽性漿細胞浸潤，并伴有席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎、嗜酸性粒細胞浸潤。目前對IgG4-RD 的發病機制尚缺乏足夠的了解。通常認為B細胞和T細胞在疾病發生過程中起至關重要的作用，但具體機制仍有待進一步闡明。此外，免疫系統的其他成分也參與發病的病理生理學過程。本文就IgG4相關疾病最新研究進展進行綜述。

1 IgG4-RD的流行病學

由于IgG4-RD近十幾年才被認識且與其他疾病鑒別困難，因此對疾病流行情況的認識仍然有限。IgG4-RD多發于中老年男性，最近一項多中心橫斷面研究中亞洲患者的診斷平均年齡為57.7歲[1]。而在一項納入25例兒童IgG4-RD的病例分析中，女性占輕度優勢(64%)[2]。目前尚不清楚性別差異產生的原因。

2 IgG4-RD的發病機制

2.1 B細胞 利妥昔單抗可通過誘導B細胞耗竭治療IgG4-RD，提示B細胞參與了IgG4-RD發病的病理生理學過程。研究發現，循環中CD19+CD20-CD27+CD38+漿母細胞水平異常增高[3]。幼稚的CD20 +前體細胞親和力成熟后形成漿母細胞，IgG4-RD患者外周血中擴增的漿母細胞大量活化為長壽或短壽漿細胞并產生過量IgG4。血液中漿母細胞的濃度與疾病活動密切相關，經利妥昔單抗誘導緩解后急劇下降，并在復發期間再次升高。即使在血清IgG4濃度正常的IgG4-RD患者中，也可檢測到循環漿母細胞計數升高。因此，外周血漿母細胞或可作為指導疾病治療和監測的生物標志物[4]。

2.2 T細胞 由于IgG4-RD 患者特異性疾病發生率較普通人群高，且可觀察到Th2細胞因子如白介素(IL)-4、IL-5和IL-13等的異常分泌，因此通常認為Th2免疫應答在IgG4-RD發病中起至關重要的作用。但是有研究表明，Th2細胞水平異常僅見于具有特異性病史的IgG4-RD患者，而在沒有特異性病史的患者中無此現象，提示Th2細胞在IgG4-RD發病機制中或許并不重要[5]。早期的研究提示Treg細胞可能通過IL-10和TGF-β參與IgG4-RD損傷中的IgG4類轉換和纖維化[6]。但到目前為止仍無Treg細胞參與IgG4-RD發病過程的直接證據。

Tfh細胞可協助B細胞形成淋巴濾泡的生發中心，并促進B細胞類別轉換。越來越多的證據顯示，循環Tfh細胞在IgG4-RD中的作用。IgG4-RD患者外周血Tfh2細胞水平升高，其濃度與疾病活動性、外周血漿細胞的濃度和血清IgG4水平相關。另外，Tfh1細胞水平異常與疾病活動性相關，但與血清IgG4水平無關[7-9]。而有學者從IgG4相關性淚腺炎和干性腺炎的患者下頜下腺分離的病變Tfh細胞高表達Bcl-6和活化標志物(如PD-1和ICOS)，并能有效協同B細胞產生IgG4，提示病變組織浸潤的Tfh細胞同樣在IgG4-RD的發病機制中發揮重要作用[10]。

最新的研究顯示，PD-1hiCXCR5-CD4+T細胞與IgG4-RD臨床表現相關。PD-1hiCXCR5-CD4+T細胞是一種新近定義的T細胞亞群，具有Tfh類細胞特征，可能通過分泌趨化因子CXCL13與 Tfh細胞和B細胞等淋巴細胞協同參與炎性反應發生及免疫反應過程[11]。PD-1hiCXCR5-CD4+T細胞水平與IgG4和可溶性IL-2受體的血清水平及IgG4-RD患者的受累器官數量呈正相關，并隨著糖皮質激素治療后血清IgG4水平的降低而降低，該細胞頻繁表達GZMA可能與細胞毒性有關[12-13]。

2.3 漿細胞樣樹突細胞 IgG4相關自身免疫性胰腺炎小鼠模型提示，漿細胞樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells, pDC)可能通過IFN-α介導的信號轉導增強漿細胞產生IgG4抗體的能力[14]，后續的研究還表明pDC產生大量的IL-33，通過抗ST2 Ab阻斷IL-33信號傳導可減輕胰腺炎性反應和纖維化。這些研究提示pDC可能通過IFN-IL-33軸在AIP的慢性纖維炎性反應中起關鍵作用[15-16]。

3 IgG4-RD的臨床表現

IgG4-RD無特異性的臨床癥狀及體征，主要表現全身非特異癥狀及組織器官占位性病變[17-18]。炎性浸潤和纖維化可能導致組織或器官功能障礙，并可因局部阻塞或壓迫出現并發癥。疾病早期多因臨床表現非特異而被誤診、漏診。該病可累及任何器官且常為多器官同時受累。最常見的受累器官是肝、膽、胰系統，其次是唾液腺[19-21]。IgG4相關的自身免疫性胰腺炎常表現為梗阻性黃疸，由器官腫脹和胰管壓迫引起[22-23]。膽道受累被稱為IgG4硬化性膽管炎(IgG4-SC)，可伴或不伴炎性反應性假瘤，多累及較大的膽管(例如肝外、肝門和肝門周圍的導管)，表現為膽管壁增厚、膽道狹窄，需與其他形式的膽管炎和膽管癌鑒別[24]。IgG4-RD 的腎受累最具代表性的表現為富含漿細胞的間質性腎炎，病灶可為單發或多發。最近的進展表明，IgG4陽性漿細胞浸潤的炎性反應不僅限于腎實質，還可累及腎囊外部、中型動脈(如大葉動脈)周圍、神經周圍及腎盂[25]。較之女性，男性患者出現癥狀及診斷較晚，頭頸部疾病發生率更低，但更易發生腹膜后纖維化[1]。國內的分析也表示，女性患者中更為常見過敏史、米庫利茲病和甲狀腺疾病，而男性患者中更常見自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎和腹膜后纖維化[26-27]。總體上女性患者更容易出現淺表器官受累，而男性患者更多見內臟器官受累。病程通常為亞急性，部分病例為影像學檢查時偶然發現。許多患者有過敏性疾病史，可觀察到外周嗜酸性粒細胞增多。

4 IgG4-RD與惡性腫瘤

IgG4-RD與惡性腫瘤之間可能存在關聯。一項回顧性研究表明， IgG4-RD患者惡性腫瘤的發生率較普通人群高出2.5倍。前列腺癌是IgG4-RD病例組和對照組中最常見的惡性腫瘤。淋巴瘤在IgG4-RD合并惡性腫瘤人群中占19%，而在對照人群中僅為4%[28]。有學者在自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的癌癥組織中發現大量IgG4陽性的漿細胞浸潤[29]。最近一項分析表示，AIP發病可能與胰腺外器官(例如胃、肺和前列腺)癌癥有關。尚不明確AIP患者胰腺外癌癥的發生是否與IgG4-RD相關的慢性炎性反應有關，研究還探討了1型AIP是否作為副腫瘤綜合征發生，該觀點有待前瞻性研究進一步論證[30]。

5 IgG4-RD的診斷

IgG4-RD診斷困難，尚無統一診斷標準，日本IgG4-RD研究小組于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標準(CDC)，目前仍為大多數臨床醫生所采用[31]，2017年日本再次提出了器官特異性IgG4-RD診斷標準，包括自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、腎、肺和眼眶、器官特異診斷標準，該診斷標準綜合考慮了臨床、血清學、影像學和組織病理學表現，但是仍存在敏感度、特異度不足等問題[32]。一項中國IgG4-RD人群的研究顯示，血清IgG4> 135 mg/dl的敏感度和特異度分別為86%和77%[33]。另一項薈萃分析中，血清IgG4水平為135～144 mg/dl時敏感度和特異度分別為87.2%和86.4%[34]。

近年新的生物學標志物不斷取得進展。一項回顧性研究顯示，血清IgG2> 5.3 g/L對眼眶IgG4-RD的敏感度和特異度分別為80.0%和91.7%。聯合血清和組織IgG4和IgG2可能作為診斷IgG4-RD新的指標[35]。血清可溶性IL-2受體(serum soluble IL-2 receptor, sIL2R)反映T細胞的活化水平，Handa等[36]的研究提示，sIL2R水平與IgG4-RD炎性反應過程相關，可用于監測疾病活動性和預測糖皮質激素治療反應。趨化因子配體18(chemokine ccmotif ligand 18, CCL18)由先天免疫系統的抗原呈遞細胞組成表達，IgG4-RD患者CCL18水平明顯升高，且與受累器官數量有關，該指標不僅反映疾病活動性和治療反應，還與IgG4-RD纖維化嚴重程度相關[37]。IgG4-RD自身抗原如層粘連蛋白511、半乳糖凝集素1、抗增殖蛋白、膜聯蛋白A11等的發現為IgG4-RD診斷提供了新思路[38-40]。

6 IgG4-RD的治療

并非所有確診的IgG4-RD患者都需要積極的醫療干預，一些病例(如無癥狀的淋巴結腫大或下頜下腺輕度腫大)存在自發緩解，無需治療。對于有癥狀的、疾病處于活動狀態的患者均應考慮治療，尤其是胰腺、膽道、主動脈、縱隔、腎臟、腹膜后和腸系膜受累時應給予積極治療[41]。治療反應性主要決定于纖維化程度，疾病長期活動未控制、纖維化嚴重的患者療效較差。大多數患者對糖皮質激素敏感。治療反應通常在2～4周內開始出現，通常建議至少治療3～6個月。以伯明翰血管炎活動性評分為模型開發出IgG4-RD反應指數，于2018年經國際多學科研究認為，其可作為一種有效且可靠的疾病活動評估工具，可用于評估治療反應[42-43]。

糖皮質激素是IgG4相關疾病治療的一線藥物。目前臨床上多采用日本提出的治療建議，起始劑量0.6 mg·kg-1·d-1，持續2～4周減量，每1～2 周減5～10 mg/d，減至2.5～5 mg/d維持不超過3年[31]。糖皮質激素單一療法的緩解率為97%，但完全緩解率為65%[44]，停藥后可能復發，但實際的復發率尚不清楚。一項前瞻性、隨機、安慰劑對照研究中，2組均使用潑尼松龍誘導緩解，其中19例患者于第26周撤藥，而30例患者維持治療3年。結果顯示，維持治療組的復發率顯著降低，其中30例患者中有7例(23.3%)復發，而停藥組19例中有11例(57.9%)復發(P= 0.011)[45]。提示與完全停藥相比，糖皮質激素維持治療與較低的復發率相關。

對于激素治療耐藥及不耐受不良反應的患者，利妥昔單抗是重要的替代治療方法。該藥通過靶向B細胞降低外周血IgG4、成漿細胞的濃度[46]。一項前瞻性研究中，利妥昔單抗治療緩解率達77%，隨訪6個月未觀察到疾病復發[47]。此外，免疫抑制劑也可做為激素替代治療，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤和環磷酰胺，但至今仍缺乏足夠證據[31]。

7 小 結

IgG4-RD臨床表現非特異且多樣化，診斷和治療仍是亟待解決的難題。對疾病發病機制，包括T細胞亞群的病理生理學作用仍需要更深入探索。新型生物學標志物及自身抗原發現或可有助于提高診斷率。靶向治療逐漸受到臨床重視但尚需更多證據驗證。