減低劑量人免疫球蛋白聯(lián)合重組人促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床觀察

王戰(zhàn)芳，張芳芳，王敏芳

平頂山市第一人民醫(yī)院血液科，河南 平頂山 467000

臨床上，原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以血小板破壞增多及生成不足為主要病理生理過程[1]，是臨床中最常見的出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3[2]。ITP臨床起病突然，以突發(fā)皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)。雖然顱內(nèi)出血發(fā)生率低，但一旦出現(xiàn)往往導(dǎo)致嚴(yán)重后果。臨床上針對血小板明顯減少的ITP患者，需采取緊急治療。人免疫球蛋白輸注因療效確切、起效快，常用于此類患者的治療，但其價格昂貴，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過應(yīng)用減低劑量免疫球蛋白聯(lián)合重組人促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素治療ITP患者，觀察其短期療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象分析我院2017年1月—2019年9月住院的新診斷ITP病例45例。其中觀察組22例，男10例，女12例，年齡14歲～75歲，中位年齡41歲。對照組23例，男9例，女14例，年齡14歲～72歲，中位年齡43歲。患者出血情況：①觀察組，單純皮膚黏膜散在出血點(diǎn)、瘀斑者15例，皮膚黏膜出血合并尿血1例，皮膚黏膜出血合并牙齦、口腔黏膜出血1例，鼻腔出血1例，皮膚黏膜出血合并消化道出血2例，月經(jīng)不止2例。患者出血評分情況：2分8例，3分5例，4分3例，5分5例，6分1例。②對照組：單純皮膚黏膜散在出血點(diǎn)、瘀斑者17例，皮膚黏膜出血合并尿血2例，皮膚黏膜出血合并口腔黏膜出血2例，消化道出血1例，月經(jīng)不止1例。患者出血評分情況：2分7例，3分7例，4分4例，5分4例，6分2例。2組患者在年齡及治療前血小板計(jì)數(shù)、出血評分統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差異。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及治療療效標(biāo)準(zhǔn)》第4版[3]。患者治療前均簽署糖皮質(zhì)激素應(yīng)用告知書，觀察組患者同時簽署免疫球蛋白減量應(yīng)用告知書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡大于14歲；②診斷為新發(fā)ITP，排除可引起血小板繼發(fā)性減少的疾病；③未接受任何升血小板治療；④血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)＜10×109/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(包括心功能不全、新發(fā)腦梗死、新發(fā)心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、活動期乙型病毒性肝炎、活動期丙型病毒性肝炎、腎功能不全等)；②妊娠或哺乳期的女性患者；③就診時合并感染或治療過程中合并嚴(yán)重感染者；④就診時已經(jīng)出現(xiàn)顱內(nèi)出血或消化道出血致嚴(yán)重貧血或休克者；⑤合并凝血功能異常者；⑥HIV陽性患者；⑦有嚴(yán)重精神疾病者；⑧既往對人免疫球蛋白過敏反應(yīng)者。

1.4 治療方法觀察組：人免疫球蛋白0.2g/(kg·d)，連用5d；重組人促血小板生成素針1.5萬U/d，皮下注射，連用5d，如果PLT＞≥50×l09/L，停用；醋酸潑尼松1mg/(kg·d)，或按此標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換劑量的地塞米松針。對照組：人免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，連用5d，糖皮質(zhì)激素用量同觀察組。常規(guī)備血小板輸注治療，如治療中PLT＞10×l09/L且無嚴(yán)重出血表現(xiàn)，則取消血小板輸注。常規(guī)酚磺乙胺止血及質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鈣治療。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床觀察患者常規(guī)檢查肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、乙肝5項(xiàng)、丙肝抗體、HIV抗體、梅毒抗體、篩查結(jié)締組織病類自身抗體、骨髓細(xì)胞學(xué)、肝脾彩超檢查、胸部X線或肺CT檢查；檢測并記錄患者治療前、治療第3天，第5天，第15天血小板計(jì)數(shù)。評估兩組患者第3天、第5天達(dá)到PLT≥30×l09/L的百分率，第15天評估療效。觀察患者出血表現(xiàn)；監(jiān)測患者血壓、血糖；觀察并記錄出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.6 療效評估療效標(biāo)準(zhǔn)參照2016年版《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》[4]：①完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×l09/L且沒有出血。②有效(R)：治療后PLT≥30×l09/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒有出血。③無效(NR)：治療后PLT＜30×l09/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。④復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×l09/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。治療總反應(yīng)率(%)=(CR+R)/總病例數(shù)×100%。

1.7 安全性觀察觀察藥品不良反應(yīng)的發(fā)生情況：無關(guān)、可能無關(guān)、可能有關(guān)、可能有關(guān)、肯定有關(guān)，后3者計(jì)為藥品不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按輕、中、重度分級。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組間率的比較采取χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

(1)治療第3天PLT≥30×l09/L：觀察組5例，占觀察組患者的22.7%(5/22)。對照組7例，占對照組患者的30.4%(7/23)。觀察組、對照組分別有3例、2例因治療第1天輸注單采血小板1個治療量，第3天血小板計(jì)數(shù)不計(jì)入統(tǒng)計(jì)。2組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.342,P=0.559＞0.05)。

(2)治療第5天PLT≥30×l09/L：觀察組20例，占觀察組患者的90.9%(20/22)。對照組22例，占對照組患者的95.7%(22/23)。觀察組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.407,P=0.524＞0.05)。

(3)第15天評估患者CR率：觀察組72.7%(16/22)。對照組78.3%(18/23)。觀察組與對照組在CR率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.186,P=0.666＞0.05)。

(4)第15天短期臨床療效評價：觀察組：CR 16例，R 5例，無效1例，總反應(yīng)率95.5%。對照組：CR 18例，R 3例，無效2例，總反應(yīng)率91.3%。觀察組與對照組在總反應(yīng)率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.311,P=0.577＞0.05)。

(5)所有患者出血癥狀3d內(nèi)均有減輕，消化道出血、陰道出血、泌尿系出血均在5d內(nèi)停止，未出現(xiàn)顱內(nèi)出血。

(6)不良反應(yīng)：觀察組1例患者輸注人免疫球蛋白過程中出現(xiàn)皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)惡心癥狀，對照組2例出現(xiàn)惡心癥狀，對癥治療后癥狀消失。有5例患者出現(xiàn)血壓升高，3例入睡困難，經(jīng)對癥處理后不影響治療進(jìn)行，考慮均與糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)相關(guān)。

3 討論

ITP主要發(fā)病機(jī)制是由于各種原因?qū)е禄颊邔ψ陨砜乖拿庖呤褪埽霈F(xiàn)免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板生成相對不足。ITP起病急，因血小板急劇減少導(dǎo)致臨床出血表現(xiàn)，尤其是在PLT＜10×l09/L時，患者出現(xiàn)中樞出血風(fēng)險增加，一旦出現(xiàn)則往往是致死性結(jié)局，所以對于ITP危重情況，盡快提升血小板水平至相對安全水平(PLT≥30×l09/L)是臨床治療的首要要求。針對ITP發(fā)病機(jī)制，目前治療策略為：減少或阻止血小板破壞，促進(jìn)血小板生成。血小板輸注可直接升高患者體內(nèi)血小板水平，達(dá)到快速止血的目的，但因患者體內(nèi)血小板抗體等因素存在，血小板輸注后在患者體內(nèi)快速破壞、生存期極短，且社會血源緊張，輸注不確定性大。糖皮質(zhì)激素類藥物通過與特異性受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞分化和抗體生成，減少異常免疫對骨髓巨核細(xì)胞成熟發(fā)育的影響，從而減少血小板破壞、促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟釋放血小板，是ITP一線治療推薦。但糖皮質(zhì)激素只能抑制后續(xù)抗血小板抗體的產(chǎn)生，并不能直接作用于已經(jīng)生成的抗血小板抗體，故起效較慢。促血小板生成素與促血小板生成素受體結(jié)合，通過激活下游JAK/STAT通路，RAS/MAPK通路或PI3K/AKT通路等信號通路，刺激造血干細(xì)胞系向巨核細(xì)胞分化并發(fā)育成熟，產(chǎn)生并釋放功能性血小板[5]。因療效確切，在血小板減少疾病治療中獲得廣泛應(yīng)用。然而在ITP患者就診初期，體內(nèi)異常免疫因素未控制情況下，單純給予促血小板生成素治療往往難以達(dá)到預(yù)期療效。研究顯示人免疫球蛋白靜脈注射，可以通過阻斷巨噬細(xì)胞表面的Fc受體，中和血小板自身抗體，并抑制血小板自身抗體產(chǎn)生及抑制抗體與血小板的結(jié)合，而減少了單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對血小板的破壞，提高血小板計(jì)數(shù)[6,7]。免疫球蛋白輸注因具有起效快、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)得到專家共識推薦。國內(nèi)趙蘭等研究顯示，rh-TPO及人免疫球蛋白分別聯(lián)合常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療成人ITP，14d總反應(yīng)率分別為94.1%、89.5%，且安全性良好[8]。靜脈輸注免疫球蛋白常規(guī)用法是0.4g/ (kg·d)，連用5d或1g/(kg·d)，1～2d，其在兒科ITP患者應(yīng)用中因患兒體重相對較輕，費(fèi)用問題不突出，而在成年患者，標(biāo)準(zhǔn)療程下花費(fèi)巨大，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中免疫球蛋白用量減為0.2g/(kg·d)，應(yīng)用5d，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、促血小板生成素，取得較好療效，大部分患者在3～5d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)脫離嚴(yán)重出血風(fēng)險(PLT≥30×l09/ L)，患者出血癥狀均明顯減輕，無因嚴(yán)重出血致死、致殘病例，第15天評估短期療效總反應(yīng)率95.5%。分析原因，免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、促血小板生成素三者聯(lián)合用藥，可中和已存在的血小板抗體，抑制后繼血小板抗體生成，減少血小板破壞，同時促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞成熟釋放血小板，從而體現(xiàn)出快速提高血小板計(jì)數(shù)、緩解出血癥狀的作用。同時發(fā)現(xiàn)與常規(guī)劑量免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對比，在脫離嚴(yán)重出血風(fēng)險、15d療效評估方面兩者無顯著差異(P＞0.05)，且較后者降低了費(fèi)用。但鑒于本研究病例數(shù)較少，未來需要大樣本、對照設(shè)計(jì)等來進(jìn)一步研究。

綜上所述，減低劑量免疫球蛋白聯(lián)合促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素對ITP有較好短期療效，不良反應(yīng)小，費(fèi)效比低，值得臨床應(yīng)用。