新診斷2 型糖尿病使用維格列汀和二甲雙胍早期聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

杜文

成都市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，成都 610016

Matthews 等［1］在Lancet 雜志發(fā)表的關(guān)于新診斷2 型糖尿病使用維格列汀和二甲雙胍早期聯(lián)合治療與二甲雙胍單藥階梯治療的控制持久性的論文，引起了學(xué)界的廣泛關(guān)注。以往，2 型糖尿病高血糖管理指南建議二甲雙胍作為一線藥物治療［2,3］，僅在血糖控制［糖化血紅蛋白HbA1c ≤7.0%（53 mmol/mol）］未實(shí)現(xiàn)時(shí)，才進(jìn)行序貫強(qiáng)化和二線治療。但是，由于臨床惰性，強(qiáng)化治療往往會(huì)延遲，導(dǎo)致血糖控制喪失［4］，并暴露于本可避免的高血糖癥中。英國(guó)的《糖尿病前瞻性研究》［5］證實(shí)，使用二甲雙胍降低血糖的早期治療可減少心肌梗死與糖尿病相關(guān)的死亡，并降低全因死亡率，且可在10 年后持續(xù)受益。最近的研究［6］強(qiáng)調(diào)了在診斷后的前12 個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)早期血糖控制的重要性，因?yàn)檫@可以提高長(zhǎng)期血糖控制的持續(xù)性并降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

改善血糖控制效果和維持血糖的一種潛在策略是盡早采用兩種或多種藥物聯(lián)合治療。這種方法的基本原理是基于慢性高血糖的多種病理生理機(jī)制［7］，以及可用的降糖藥的互補(bǔ)作用機(jī)制［8,9］。Phung 等［10］報(bào)道，在其15 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，他們?cè)u(píng)估了未經(jīng)治療的2 型糖尿病患者接受二甲雙胍初始聯(lián)合治療與二甲雙胍單藥治療的療效，研究發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用二甲雙胍相比，二甲雙胍聯(lián)合治療可顯著降低HbA1c，提升HbA1c 降低至7.0%（53 mmol/mol）以下的達(dá)標(biāo)率，并降低空腹血糖。

1 維格列汀-二甲雙胍與格列美脲-二甲雙胍聯(lián)合治療的比較

Matthews 等［11］比較了格列美脲-二甲雙胍與維格列汀-二甲雙胍聯(lián)合治療2 型糖尿病的有效性與安全性。在這項(xiàng)為期兩年的隨機(jī)、雙盲、主動(dòng)對(duì)照研究中，研究者將總計(jì)3 118 名患者隨機(jī)分為兩組，維格列汀-二甲雙胍組1 562 例；格列美脲-二甲雙胍1 556 例。患者HbA1c 為6.5%～8.5%，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，患者每日服用維格列汀50 mg，2 次/d，或服用格列美脲6 mg，1 次/d。

Mokta 等［12］也比較了格列美脲-二甲雙胍與維格列汀-二甲雙胍聯(lián)合治療2 型糖尿病合并HbA1c 7.5%～10%的安全性和有效性。這是一項(xiàng)在印度英迪拉·甘地醫(yī)學(xué)院展開(kāi)的隨機(jī)、前瞻性、比較和干預(yù)研究，該研究中215 例新診斷的2 型糖尿病患者被隨機(jī)分為格列美脲-二甲雙胍組（1 組）111 例，維格列汀-二甲雙胍組（2 組）106 例。隨訪時(shí)間分別為第3 個(gè)月、第12 個(gè)月、第24 個(gè)月，其后完成為期30 個(gè)月的治療。

2 維格列汀-二甲雙胍聯(lián)合治療與二甲雙胍單藥治療的比較

Matthews 等［1］在后續(xù)研究中，比較了新診斷2型糖尿病使用維格列汀和二甲雙胍早期聯(lián)合治療與二甲雙胍單藥階梯治療的控制持久性。該研究為一項(xiàng)在34 個(gè)國(guó)家/地區(qū)的254 個(gè)中心對(duì)新診斷2 型糖尿病患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行分組研究。該研究包括2 周的篩查訪視、3 周的二甲雙胍單藥治療磨合期和5 年的治療期，該治療期又分為1 期、2 期和3 期研究。研究者招募了年齡在18～70 歲的2 型糖尿病患者，糖尿病確診依據(jù)當(dāng)?shù)卦\斷標(biāo)準(zhǔn)，中心通過(guò)HbA1c 為6.5%～7.5%（48～58 mmol/mol）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為22～40 kg/m2予以確認(rèn)。研究者將患者按1∶1 的比例隨機(jī)分配至早期聯(lián)合治療組或初始二甲雙胍單藥治療組。患者、研究人員、進(jìn)行評(píng)估的臨床人員以及數(shù)據(jù)分析人員均不能進(jìn)行治療分配。在第1 期研究中，單藥治療組的患者除了現(xiàn)有穩(wěn)定劑量的二甲雙胍外，還接受了安慰劑。第2 和3 期研究中的患者被屏蔽使用聯(lián)合療法。在第3期研究階段中使用胰島素為開(kāi)放標(biāo)簽。

在第一研究階段中，患者接受了二甲雙胍（每日穩(wěn)定劑量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和維格列汀50 mg 每日兩次的早期聯(lián)合治療，或接受標(biāo)準(zhǔn)的初始二甲雙胍單藥治療（每日穩(wěn)定劑量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和每日兩次安慰劑。如果早期治療未能將HbA1c 維持在低于7.0%（53 mmol/mol），并在相距13 周的兩次連續(xù)預(yù)定隨訪中得到證實(shí)，二甲雙胍單藥治療組的患者則接受代替安慰劑的每日兩次維格列汀50 mg 治療并進(jìn)入第二研究階段，在此期間所有患者均接受聯(lián)合治療。

2.1 HbA1c 指標(biāo)在Mokta 等［12］的試驗(yàn)中，在130周的治療終點(diǎn)時(shí)，HbA1c的降低程度在維格列汀-二甲雙胍組（1.96%）顯著低于格列美脲-二甲雙胍組（1.67%）。HbA1c 維持在＜7%的患者中，維格列汀-二甲雙胍組占比49%，格列美脲-二甲雙胍組占比41%，維格列汀-二甲雙胍組具更顯著地降低HbA1c 水平的優(yōu)勢(shì)。

在Matthews 等［11］的早期試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)2 年調(diào)整后的平均值（S.E.），維格列汀-二甲雙胍組和格列美脲-二甲雙胍組治療后HbA1c 的降低幅度是相似的：分別為-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%）。其中，HbA1c ＜7%的患者占比分別為：維格列汀-二甲雙胍組為36.9%和格列美脲-二甲雙胍組為38.3%。

在Matthews 等［1］的后續(xù)試驗(yàn)中，試驗(yàn)入組于2012 年3 月30 日開(kāi)始，并于2014 年4 月10 日完成。在篩選的4 524 名參與者中，有2 001 名合格參與者被隨機(jī)分配到早期聯(lián)合治療組（n=998）或初始二甲雙胍單藥治療組（n=1 003）。共有1 598例（79.9%）位患者完成了5 年研究，其中，早期聯(lián)合治療組為811 例（81.3%），單藥治療組為787例（78.5%）。其研究主要終點(diǎn)是從隨機(jī)分組到初始治療失敗的時(shí)間，定義為兩次連續(xù)的預(yù)定就診時(shí)的HbA1c 測(cè)量值至少為7.0%（53 mmol/ mol）。聯(lián)合治療組在第1 階段的初始治療失敗率為43.6%（429例），單藥治療組的治療失敗率為62.1%（614 例）。單藥治療組中觀察到的治療失敗的中位時(shí)間為36.1［IQR 15.3-未達(dá)到（NR）］個(gè)月，而接受早期聯(lián)合治療者的中位治療失敗時(shí)間只能估計(jì)超過(guò)61.9 個(gè)月的研究時(shí)間。在5 年的研究期間，與單藥治療組相比，早期聯(lián)合治療組的初始治療失敗時(shí)間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.51，95%CI0.45～0.58，P＜0.001）。另 外，從 第26 周 起HbA1c 的惡化傾向的結(jié)果差異也非常顯著，相對(duì)二甲雙胍單藥治療，接受維格列汀二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，其HbA1c 惡化傾向較低。

2.2 安全性指標(biāo)在Mokta 等［12］的試驗(yàn)中，格列美脲-二甲雙胍組的增重率明顯高于維格列汀-二甲雙胍組，前者增幅達(dá)2.09 kg，后者僅為0.69 kg，格列美脲-二甲雙胍的增重率高于維格列汀-二甲雙胍組。該研究結(jié)果顯示，維格列汀-二甲雙胍聯(lián)合治療可達(dá)到指南推薦的HbA1c ＜7%的指標(biāo)，且體重增加較少，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性更高。

在Matthews 等［11］的早期試驗(yàn)中，相對(duì)格列美脲-二甲雙胍組，維格列汀-二甲雙胍組更多患者未出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)（格列美脲36.0%vs維格列汀28.8%，P=0.004），維格列汀-二甲雙胍組與格列美脲-二甲雙胍組的低血糖事件的發(fā)生數(shù)相差14倍（59 例vs838 例）。

在Matthews 等［1］的后續(xù)試驗(yàn)中，維格列汀-二甲雙胍早期聯(lián)合治療和二甲雙胍單藥治療，兩種方法都是安全且耐受性良好的，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)意外的或新的安全性問(wèn)題，也沒(méi)有與研究治療相關(guān)的死亡事件。

3 總結(jié)與展望

VERIFY 研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)的初始二甲雙胍單藥治療隨后與維格列汀聯(lián)合治療相比，二甲雙胍和維格列汀早期的聯(lián)合治療可改善2 型糖尿病患者血糖控制的持久性。與整個(gè)5 年研究期間的單藥療法相比，早期聯(lián)合治療顯著降低了初始治療失敗的可能性，并降低第二次治療失敗的時(shí)間長(zhǎng)度以及治療失敗的時(shí)間長(zhǎng)度。次要血糖參數(shù)（血糖控制失敗）支持組合方法的持久性。聯(lián)合治療組中至第二次治療失敗的時(shí)間更長(zhǎng)，這表明該研究的觀察不僅僅是將兩種藥物與一種藥物進(jìn)行比較的結(jié)果，因?yàn)檫M(jìn)入第2 期的所有患者均接受了聯(lián)合治療。此外，與格列美脲-二甲雙胍組相比，維格列汀-二甲雙胍組也表現(xiàn)出相似的或者更佳的HbA1c ＜7%治療達(dá)標(biāo)率，且在體重增加率和低血糖發(fā)生率等不良事件方面的優(yōu)勢(shì)更為顯著。未來(lái)，二甲雙胍和維格列汀早期的聯(lián)合療法與胰島素治療等療法的比對(duì)研究將有助于更好地評(píng)估該療法的有效性與安全性。