血糖全面達標的降糖治療策略之再探討

馮波

上海市東方醫院，同濟大學附屬東方醫院內分泌科，上海 200120

隨著對糖尿病研究的不斷深入，降糖理念幾經變遷。1998 年，UKPDS 研究［1］提示，強化降糖可明顯減少2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者微血管并發癥發生風險，奠定了強化降糖在T2DM 治療中的重要地位。隨后制定的一系列指南也均推薦強化降糖治療理念。隨著ACCORD、ADVANCE、UKPDS 10 年隨訪等一系列大型研究結果陸續發表，降糖目標個體化治療理念開始走上舞臺。2006 年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）與歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）聯合聲明［2］建議血糖控制目標應個體化。2012 年ADA/EASD［3］聯合聲明建議以患者為中心，強調多因素綜合治療，降糖同時控制體重、血壓和血脂，但糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是治療的重點。2018 ADA/EASD 指南［4］強調在血糖控制的同時關注心、腎、體重等多方面。降糖理念不斷變遷，但萬變不離其宗，降低血糖、減少并發癥一直是糖尿病患者管理的重要目標，血糖達標仍是核心問題。

1 血糖達標的含義

HbA1c 是評估長期降糖療效的“金標準”，而空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）和餐后血糖（Postprandial Glucose，PPG）是整體血糖的重要組成部分［5］。有研究［6］分析了T2DM 患者在不同HbA1c 水平下的日血糖曲線，發現在HbA1c 較高時FPG 降低對其貢獻更大，當HbA1c 越接近正常PPG 的貢獻更大。一項薈萃分析研究顯示［7］，糖尿病患者慢性高血糖與心血管風險增加密切相關，排除常規的風險因素后，HbA1c 每增加1%，CVD 風險增加18%。不僅是空腹高血糖，餐后高血糖可能更加與微血管病變密切相關，導致糖尿病視網膜病變和腎臟病變的風險增加［8-11］。餐后血糖升高幅度和低血糖水平構成日內血糖波動，其中餐后血糖是日內血糖波動的最主要原因，而血糖波動與糖尿病慢性并發癥，特別是微血管病變相關［12］。這些提示血糖控制應盡可能地實現HbA1c、FPG、PPG“三重達標”。

2 實現血糖達標的治療策略

2020 ADA 指南建議，除伴有嚴重并發癥、合并癥、預期壽命短的患者，HbA1c 可以＜8%或者更寬松外，多數臨床患者應保持HbA1c ＜7%，甚至是更嚴格的血糖控制標準［13］。

T2DM 是一種進展性疾病，隨著疾病進展β細胞功能進一步損傷，導致了血糖的逐漸惡化［14］。一篇文獻綜述［15］檢索并匯總了PubMed、Scopus及Google Scholar 數據庫中在英國開展的關于2 型糖尿病治療方案起始和強化時機與血糖控制關系的共8 篇研究，結果發現，相較于常規階梯式，早期積極治療可長期且平穩地控制血糖，提示在確診2 型糖尿病后盡早實現嚴格的血糖控制是優化臨床結果的關鍵。在目前單藥治療方案中，胰島素降低HbA1c 幅度最大（1.5%～3.5%），仍是血糖管理最有效的武器［5,16］。一項回顧性隊列研究［17］證實了真實世界中延遲胰島素起始治療對糖尿病視網膜病變進展的影響。該研究對2010 年1 月至2014年12 月的病歷進行了回顧性分析，將患者分為臨床惰性和非惰性兩組，臨床惰性定義為服用兩種口服降糖藥HbA1c ≥9%的患者在3 個月內未能起始胰島素治療，平均隨訪時間為29.5 個月。結果發現，臨床惰性與糖尿病視網膜病變進展的中位時間顯著縮短相關（對數秩和檢驗，P=0.02），提示降糖管理中，應及時起始胰島素治療。UKPDS 10 年隨訪［18］結果則提示，與常規治療組相比，磺脲/胰島素強化治療組微血管并發癥風險顯著更低（24%，RR=0.76，P=0.001），糖尿病相關死亡（17%，RR=0.83，P=0.01）、心肌梗死（15%，RR=0.85%，P=0.01）和全因死亡（13%，RR=0.87，P=0.007）的相對風險也顯著降低。

因此，T2DM 患者，早期嚴格控制血糖，及時起始胰島素治療對于長期且穩定的血糖達標、延緩并發癥的發生發展具有重要意義。

3 胰島素起始方案的選擇

中國T2DM 患者HbA1c 達標率只有30%～40%［19］，且80%以上的中國新診斷T2DM 患者存在餐后高血糖［20］。機制分析顯示，我國T2DM 患者以β細胞功能受損明顯［21］，且早相胰島素分泌缺失更為顯著［14］。Gerich 等［22］發現，口服葡萄糖負荷30 min 后的胰島素水平和負荷2 h 后血糖水平呈負相關（r=-0.75，P＜0.000 1），表明早相胰島素分泌不足是導致餐后血糖升高的重要原因。Lu等［23］研究發現，餐后血糖對中國人群心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）、癌癥和全因死亡的預測價值最高，在校正FPG、HbA1c 和2 h PPG的相互影響后，僅2 h PPG 仍然與CVD、癌癥和全因死亡呈顯著正相關性。這些都表明中國人群在追求血糖達標的過程中應關注餐后血糖。

雙時相預混胰島素類似物兼顧FPG 和PPG 控制，其中每日1 次或2 次預混胰島素注射是最常用的起始方案之一。

使用2 種口服降糖藥（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）血糖控制不佳的T2DM 患者，入組8 周內，轉為最大劑量的二甲雙胍+吡格列酮治療，然后被隨機分入OADs 治療組繼續原OADs 治療（n=88），或在其基礎上加用預混胰島素類似物（n=93）治療。34 周后，加用預混胰島素類似物組HbA1c 水平降低更多［（1.5±1.1） %vs（0.2±0.9）%，P＜0.000 1）］，且8 點自我監測血糖曲線各個時間點的血糖值均顯著低于OADs 組［24］。與OADs 血糖控制不佳聯用基礎胰島素類似物的T2DM 患者相比，聯用預混胰島素類似物可使HbA1c 水平下降2.79% （P＜0.001），尤其在HbA1c ＞8.5%的患者，預混胰島素類似物組的血糖達標率更高（HbA1c ＜7.0%：66 %vs40%，P＜0.001）［25］。

Palmer 等［26］利用INITIATE 研究比較預混胰島素每日2 次與基礎胰島素類似物的經濟性，結果發現，預混胰島素每日2 次組患者期望壽命增加0.08年，長期累積直接醫療成本降低107 349 元。中國真實世界研究［27］發現，在未曾接受過T2DM 胰島素治療的患者中，起始預混胰島素類似物的每天降糖藥物費用要低于起始基礎胰島素（11.2 元vs15.3元）。此外，與預混人胰島素相比，長期應用預混胰島素類似物治療，還可降低多數并發癥的累積發病率，遠期獲益明確［28］。

4 結語

隨著對糖尿病及降糖藥物的不斷深入研究，降糖方案逐漸個體化，同時也對血糖達標提出了新的要求，除HbA1c 達標外，FPG 及PPG 達標同樣重要。早期的嚴格血糖控制可實現血糖長久而平穩達標，使遠期大血管和微血管獲益。鑒于我國T2DM 患者餐后高血糖的特點，在胰島素方案選擇方面，需關注餐后血糖，預混胰島素類似物兼顧餐后和空腹血糖，且經濟成本更低，是適合中國T2DM 患者血糖全面達標的降糖治療方案之一。