2019年國際腦卒中臨床診治幾項重要成果解讀

呂佩源

2019年，國際上有關腦卒中許多新的研究成果相繼出臺，本文就該病診治新進展、新成果予以述評。

1 微出血患者或仍應抗栓預防缺血性卒中

多年來，對于近期發生缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)的腦微出血(CMBs)患者而言，是否行抗栓治療同樣困擾著臨床醫生。

2019年，一項來自英國倫敦大學的研究匯總分析了1996年1月—2018年12月13年的相關結果[1]。最終納入了38項研究，每項研究均包括至少50例參與者，共涉及20 322例缺血性卒中或TIA患者，累積了超過35 225人·年的資料，隨訪時間至少為3個月。中位隨訪時間為1.34年，共記錄到189次腦出血以及1 113次腦缺血。研究比較了腦出血和腦缺血兩種事件的數量發現：不論微出血的負擔或分布如何，腦缺血的發生率總是高于腦出血，在微出血灶超過10個(64, 48～84 vs. 27,17～41/1 000人· 年)，甚至超過20個(73,46～108 vs. 39, 21～67/1 000人·年)時也是如此。因此可見，權衡利弊之后，微出血或許不應成為抗栓預防缺血性卒中的阻礙。

2 腦出血后重啟抗血小板仍可降低近半數出血復發風險

盡管人們普遍擔心在顱內出血(intracranial hemorrhage，ICH)相關的卒中之后再次開始服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物可能會增加腦出血復發的風險，但2019年英國學者報告的一項前瞻性隨機開放標簽RESTART研究卻發現結果恰恰相反——其后2年內ICH復發風險降低49% 與患者ICH后重啟抗血小板治療有關[2]。

該研究在2013年5月—2018年5月間，從英國的122家醫院招募了537例參與者，525例經腦部CT/MR確診為出血性卒中，其中97%經過腦部CT確診，48%經過腦部MR確診。結果發現，抗血小板治療組中共出現腦出血復發12例(4.5%)，未接受抗血小板治療組中腦出血復發卻達到了23例(8.6%)，這與人們預想的結果大相徑庭——重啟抗血小板治療反而降低49%的腦出血復發風險。

3 磺脲類藥物能縮小腦出血周圍水腫

磺脲類藥物是一個成員眾多的大家族，是口服降糖藥之一，最早應用糖尿病患者，其主要通過促進胰島素分泌而發揮作用。近年來，越來越多的證據顯示，磺脲類藥物既能夠減輕血腫周圍水腫(perihematomal edema，PHE)，也可以降低缺血性卒中出血轉換的幾率。

2019年4月，一項來自美國的研究結果發布，其目的在于探討糖尿病患者既往服用磺脲類藥物是否影響原發性腦出血患者的 ICH 體積、PHE體積和出院后結局(如回家、養老院以及死亡)[3]。

研究者回顧性分析2家三級醫學中心的所有表現為原發性 ICH 的糖尿病患者。納入標準包括：(1)正在服用磺脲類藥物的糖尿病患者，且入院時行CT掃描發現原發性腦出血者；(2)針對每例患者，皆匹配(入院時間、性別、年齡、血腫部位、使用抗血小板或抗凝藥物)2例糖尿病和原發性 ICH 的對照患者。

本項研究共篩查了317例患者，21例服用磺脲類藥物患者和42例匹配對照患者符合研究納入標準。與對照相比，服用磺脲類藥物患者的入院 ICH 體積(4 ml vs. 25 ml，P=0.011)、PHE 體積(4 ml vs. 17 ml，P=0.009 5)和 PHE/ICH表面積比(0.28 vs. 0.43，P=0.013)更低，且使用磺脲類藥物與更佳的出院后結局有關。

筆者認為，對于合并糖尿病的原發性腦出血患者，服用磺脲類藥物預示著更低的 ICH 和 PHE 體積。

4 impACT-24B試驗：物理學方法改善預后，具有明顯量效關系

曾有研究表明，在臨床前急性腦梗死動物模型研究中證實，蝶腭神經節刺激(sphenopalatine ganglion stimulatuion，SPGS)可增加側支循環、穩定血腦屏障、減少梗死體積。

2019年報道的impACT-24B是一項在18個國家73家中心開展的隨機、對照研究，同時滿足急性前循環梗死、發病8～24 h、NIHSS評分為7～18分等條件的患者入組研究，將其隨機分為翼腭窩神經刺激器放置手術組和假手術組，給予真實刺激或假性刺激5 d,每天4 h。其中真實刺激組按其刺激的強度不同，分為輕度、中度、重度3組。244例受試者給予SPGS，276例受試者給予假性刺激[4]。

90天后改良Rankin量表(mRS)顯示，手術組(49.6%)明顯優于假手術組(39.9%)(P=0.025 6)；且刺激強度與刺激效果之間存在明顯的量效關系(P=0.006)，呈U型曲線分布。并且在最理想的中等強度刺激組(占25%)療效更為明顯。

總而言之，SPGS能夠減少急性腦梗死患者皮質梗死體積，改善急性皮質梗死患者的預后，并具有明顯的量效關系。

5 STROKE-CARD CARE疾病管理項目：減少新發心血管事件、改善生活質量

來自奧地利專家報道了STROKE-CARD CARE研究新成果，是一項實用性、前瞻性、隨機分組、多界面干預研究。

2019年發布的這項研究將急性腦梗死或TIA(ABCD2≥3)的患者按照2∶1的比例隨機給予多界面干預項目(STROKE-CARD)或標準治療[5]。干預組通過“My Stroke Card”電子工具或打印卡片(Battery)：以時間為軸記錄患者的危險因素防控，應用表格形式通過不同顏色(紅、黃和綠色)把是否已經實現目標值展示出來，一方面提供指南推薦內容和自我教育的材料；另一方面可以了解卒中后并發癥等信息，實現卒中后管理。該研究的主要聯合終點包括：12個月內的新發心血管事件和血管源性死亡、12個月時的生活質量(EQ-5D-3L)。

共有2 149例患者納入該項研究：STROKE-CARD組主要終點新發心血管事件和血管源性死亡事件(5.4%)明顯低于常規治療組(8.3%)(HR=0.63, 95%CI0.45～0.88,P=0.007)。STROKE-CARD組12個月時EQ-5D-3L評分為78.3(IQR 68.7～100)，常規治療組為77.9(IQR 57.3～100)，平均差值+0.4(P<0.001)。研究表明，STROKE-CARD項目(Battery)能夠減少急性缺血性卒中和TIA患者的新發心血管事件風險，同時改善生活質量。

6 急性缺血性卒中發病9 h后溶栓或仍可獲益

目前溶栓指南推薦在卒中發生后4.5 h之內使用阿替普酶溶栓，2019年有學者檢索了2006年1月1日—2019年3月1日期間發表的關于缺血性卒中發生4.5 h后予以阿替普酶或安慰劑治療或晨起卒中予以阿替普酶或安慰劑治療，主要是利用CT灌注成像或許能識別出在發病4.5 h后進行溶栓治療仍能獲益的患者，甚至溶栓的時間窗能延長至9 h。

該項研究納入了3項符合要求的試驗：EXTEND研究、ECASS4-EXTEND研究、EPITHET研究的系統回顧和Meta分析[6]。在卒中發病后4.5 h之后通過CT灌注成像評估患者并采用阿替普酶或安慰劑治療。納入條件為：(1)可能存在可挽救腦組織的(良性低灌注區、半暗帶)；(2)發病4.5 h后的患者。最終共納入414例患者，其中213例患者接受了阿替普酶溶栓，另外201例患者接受了安慰劑治療。結果發現：在阿替普酶組中36%(76/211)的患者在3個月時的mRS功能預后評估結果為良好，而在安慰劑組中僅為29%(58/199)。

超時間窗阿替普酶溶栓治療能夠改善經過選擇的患者的卒中預后(OR1.86, 95%CI1.15～2.99，P=0.011)。其他結局指標，如mRS評分的改善、死亡風險等也提示超時間窗溶栓的獲益，亞組分析顯示各種患者大多能從中獲益。

需要強調的是，該研究關鍵環節是使用了自動化的RAPID軟件，其可以分析患者的灌注不匹配狀態，以確定患者是否存在可挽救的腦組織。低灌—核心梗死不匹配定義為：(1)低灌/核心梗死體積大于1.2；(2)低灌與核心梗死體積差值>10 ml；(3)核心梗死體積<70 ml。

7 ASPECTS 評估腦組織的密度衰減可替代CTP評估核心梗死

近年來被臨床廣泛應用的阿爾伯塔卒中項目早期CT評分(Alberta stroke project early CT scale, ASPECTS)是所有卒中中心最為普及的評價方法之一[7]。雖然ASPECTS評分存在著評分者間差異明顯的問題，有時導致臨床醫生和神經放射學家評價結果的不一致，但自動化和標準化算法(自動重疊分割ASPECTS區域)的ASPECTS評分可以避免這種主觀性的差異，而且操作便捷、同質化，無需考慮體積變數。

2019年，來自德國慕尼黑大學一項研究報告了急性缺血性卒中(AIS)利用自動非增強CT的X射線衰減密度與CT灌注成像診斷的核心梗死的對照研究結果，用于決定取栓治療選擇時間窗[8]。該研究共觀察了治療組(經CT灌注確診的急性腦卒中患者、且經動脈內取栓治療)121例和對照組(僅經CT灌注診斷為可疑的急性腦卒中患者)79例患者。在所有檢查區域中，rHU值為尾狀核、豆狀核和島葉和內囊，腦葉等區域。結果發現，平掃CT測得的X射線衰減區域可以替代在CT灌注中被診為核心梗死的腦組織，因此認為，該方法可作為急性前循環梗死患者取栓治療的影像學選擇標準之一。

8 利用多模MR/CT灌注影像評估皮質脊髓束損傷程度預測輕型卒中靜脈溶栓的獲益

輕型卒中一般定義為NIHSS評分≤3分。曾有報道分析加拿大1 092家醫院發病2 h到院的29 200例卒中患者發現：許多患者因為病情較輕、或病情快速好轉而沒有予以靜脈溶栓治療；但其中有28.3%短期預后不良。因此，需要尋找更精準的方法篩選出能從靜脈溶栓中獲益的輕型卒中患者。

2019年，有學者總結回顧了國際多中心缺血性卒中數據庫INSPIRE以及該中心缺血性卒中數據庫CIPPIS的2 654例患者數據[9]，最終納入407例起病4.5 h內行多模MR/CT灌注影像，利用多模MR/CT灌注影像評估皮質脊髓束(CST)的損傷程度，發現其可預測輕型卒中靜脈溶栓的獲益，該研究采用基線低灌體積<15 ml作為輕型卒中的入組標準。由3位神經影像學專家判斷基線低灌和梗死累及CST的情況，并將患者分成3個亞組：(1)基線低灌注累及CST，梗死灶未累及CST；(2)基線低灌注和梗死灶均累及CST；(3)基線低灌注和梗死灶均未累及CST組。定義3個月mRS評分0～1分為預后良好，比較總體和3個亞組接受靜脈溶栓治療與未接受溶栓治療患者的3個月預后。結果顯示：所納入的407例患者中，243例(59.7%)接受靜脈溶栓治療，164例(40.3%)未接受溶栓治療。基線NIHSS中位數5.0分，其中312例(76.7%)3個月預后良好，未接受靜脈溶栓組3個月預后良好比例低于接受溶栓組(72.0%vs.83.5%)。

進一步亞組分析發現：(1)基線低灌注累及CST，而梗死灶未累及CST組，接受靜脈溶栓組3個月預后良好比例高于未接受溶栓組( 75.6% vs. 47.1%，OR=4.096，P=0.045)；(2)基線低灌注和梗死灶均累及CST組，接受靜脈溶栓組3個月預后良好比例低于未接受溶栓組( 30.6% vs. 88.9%，OR=0.002，P=0.003)；(3)基線低灌注和梗死灶均未累及CST組，接受靜脈溶栓組3月預后良好比例與未接受溶栓組比較，差異無統計學意義( 80.1%vs.87.7%，P=0.258)。認為基線低灌體積<15 ml的AIS患者，僅基線低灌累及CST且梗死未累及CST者最適合溶栓，可以從靜脈溶栓治療中獲益。