非小細胞肺癌的分子靶向治療研究進展

張開明

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2020）11--01

1 非小細胞肺癌常見驅動基因分析

1.1 EGFR突變及其抑制劑EGFR-TKIs。攜帶EGFR突變的患者使用EGFR-TKI類藥物效果顯著。例如，第一代EGFR-TKI類藥物為吉非替尼和厄洛替尼（Erlotinib），臨床研究顯示吉非替尼組療效明顯優于傳統卡鉑或卡鉑+紫杉醇聯合化療組。第二代EGFR-TKI藥物為阿法替尼（Afatinib）和達可替尼（Dacomitinib），阿法替尼療效較吉非替尼有所提高[無進展生存期（PFS）：11個月vs10.9個月]，且對罕見突變類型（G719X、L861Q、S768I）患者作用明顯;而達可替尼效果優于吉非替尼（PFS：14.7個月vs9.2個月），但有較明顯的皮膚、胃腸道毒性副作用;第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib）也較一線藥物吉非替尼或厄洛替尼表現出優異療效（PFS：18.9個月vs10.2個月），且明顯降低腦轉移率，尤其對EGFR基因20號外顯子T790M突變而導致第一代EGFR-TKI耐藥的患者成效顯著。

1.2 ALK抑制劑。在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者陽性率為2.4%～8.6%，晚期陽性率為8.7%～9.0%。①代表藥物克唑替尼（Crizotinib），Cr-izotinib為口服ALK抑制劑，能夠選擇性競爭腺嘌呤核苷三磷酸，阻斷激酶蛋白，抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡。在一項隨機臨床研究中，分組進行Crizotinib治療和培美曲塞化療，結果顯示，經Crizotinib治療的患者ORR顯著高于培美曲塞組，Crizotinib治療組的中位PFS延長4.7個月。Crizotinib治療能明顯緩解患者臨床癥狀，改善生活質量。ALK陽性的患者在治療一段時間后易出現耐藥。②代表藥物勞拉替尼。勞拉替尼治療耐藥的ALK陽性NSCLC患者的ORR為69%;治療既往接受過ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為33%;治療既往接受過2種或2種以上ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為39%。目前認為，勞拉替尼治療一代ALK耐藥的療效良好，但國內外尚無一線治療數據報道。勞拉替尼因具有腦滲透特性，可使有中樞神經系統轉移的晚期NSCLC患者獲益。

2 非小細胞肺癌聯合靶向治療應用

2.1 單靶點藥物的應用。非小細胞肺癌的耐藥機制主要包括：“T790M突變、MET擴增、HER2擴增、RAS突變、PTEN下調、CRKL擴增、HGF高表達、FAS-NFkappaB路徑激活、上皮間質轉化、小細胞轉化等”。其中T790M突變是導致發生耐藥的主要原因，EGFR-T790M突變是指EGFR20外顯子中的第790個氨基酸發生基因突變，從原來的蘇氨酸突變為甲硫氨酸，由于甲硫氨酸較蘇氨酸具有更大的空間占位，從而導致EGFR-TKIs不能對EGFR活化進行阻斷，從而產生耐藥性。針對耐藥性問題，WZ4002、CO1686以及AZD9291等第三代EGFR-TKIs均屬于不可逆突變特異性藥物，對EGFR-T790M和EGFR敏感突變均具有良好的抑制作用。相關研究表明，對于采用EDFR-TKIs治療無效病情發生進展的晚期非小細胞肺癌患者采用AZD9291進行治療，客觀應答率為71%，并且具有較低的不良事件發生率。但是也有研究表明EGFR20外顯子突變能夠促使第三代EGFR-TKIs發生獲得性耐藥。Eberlein等通過開展體外實驗發現采用AZD9291聯合司美替尼對非小細胞肺癌患者進行治療可以有效避免以及延緩耐藥性的發生。

2.2 多靶點藥物的應用。索拉非尼屬于小分子TKIs，能夠同時對RAF激酶、FLT3、c-KIT、VEGFR2/3等進行抑制。Blumenschein等采用索拉非尼對52例難治性非小細胞肺癌患者進行治療，結果顯示51例患者的療效評價為SD，并且不良反應較少。這表明對于晚期非小細胞肺癌患者采用索拉非尼進行治療具有較好的治療效果。舒尼替尼是一種全新的小分子TKIs，可以對RT、c-KIT、Flt3、PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3等受體進行阻斷。Novello等采用舒尼替尼對47例采用化療無效的晚期非小細胞肺癌患者進行治療，結果顯示有11例患者病情穩定，無進展生存期和中位生存期分別為11.9周和37.1周，這表明采用舒尼替尼可以對非小細胞肺癌的生長進行抑制。西地尼布能夠同時對FGFR1/4、c-KIT、PDGFR和VEGFR1/2/3等靶點進行抑制，因此口服西地尼布能夠對非小細胞肺癌腫瘤細胞的生長進行抑制。

結語：靶向治療藥物具有安全、顯效和使用方便等特點，不同治療方法各具優缺點，多靶點聯合治療靈活應用于臨床成為未來NSCLC治療的發展方向。綜合考慮患者病情、各項指標變化以及機體的耐受性，采用針對性的治療方案，達到療效最大化，不良反應最小化，從而提高臨床治療效果，延長患者生存時間，改善其生活質量。

參考文獻

中華人民共和國國家衛生健康委員會.新型抗腫瘤藥物臨床使用指導原則（2018年版）[S].國衛辦醫函（2019）821號.

Guan，Sheng，Guo，etal.Cost-EffectivenessofAlec?tinibforPatientswithUntreatedALK-PositiveNon-SmallCellLungCancerinChina[J].AdvTher，2019，36（5）：1114-1125.