內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與炎癥反應的研究進展

賀雨潔，張夢雨

（西北農(nóng)林科技大學，陜西 咸陽 712100）

1 概述

伴隨研究深入，我們發(fā)現(xiàn)很多細胞發(fā)生功能性異常反應和機體炎癥性疾病是由于細胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)被打破而產(chǎn)生。細胞可利用控制蛋白合成、降低分解速率、穩(wěn)定反應后修飾、識別錯誤折疊蛋白及調(diào)節(jié)蛋白定位、轉(zhuǎn)運形式等以維持穩(wěn)態(tài)[1]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）是真核細胞內(nèi)的應激反應，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)發(fā)生大量未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白不正常聚集，出現(xiàn)未折疊蛋白反應（UPR）恢復其穩(wěn)態(tài)。UPR還可參與免疫反應，已有研究發(fā)現(xiàn)UPR在漿細胞分化中發(fā)揮了一定作用。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和未折疊蛋白反應

當未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白不斷累積，細胞中Ca2+含量濃度改變，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)功能不平衡出現(xiàn)ERS，網(wǎng)腔中免疫球蛋白和分子伴侶蛋白結(jié)合，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)原有跨膜蛋白解離，與錯誤折疊蛋白、未折疊蛋白結(jié)合，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，引起UPR。啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中肌醇需通過酶信號通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶信號通路及活化轉(zhuǎn)錄因子信號通路[2]。

ERS早期，這三條信號通路同時發(fā)生相互配合，維護穩(wěn)態(tài)。活化的XBP-1和ATF6α刺激有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，這些有基因編碼的蛋白可以提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白質(zhì)的工作效率；IRE1α調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)mRNA合成蛋白，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)工作。同時，跨膜蛋白PERK降低合成蛋白速率[3]，為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)提供充足時間處理腔內(nèi)不正常聚集的未折疊蛋白及錯誤折疊蛋白。其下游靶基因誘導抗氧化反應，處理ERS過程中折疊蛋白所產(chǎn)生的大量活性氧。

3 炎癥反應誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

大量研究表明UPR的信號通路和炎癥通路在機制上有許多聯(lián)系[4]，我們發(fā)現(xiàn)細菌、病毒引起的感染和其他多種炎癥刺激都可引起促炎細胞因子出現(xiàn)或進一步發(fā)展，誘導ERS，激活未折疊蛋白反應信號通路。如腫瘤壞死因子、白細胞介素[5]等促炎細胞因子都可加重ERS。同時蛋白錯誤折疊，Ca2=釋放，也可介導炎癥反應[6]。目前促炎細胞因子誘發(fā)ERS具體機制還不明確，但存在觀點認為促炎細胞因子會加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放和活性氧積集[7]，進而影響蛋白質(zhì)正常折疊，誘發(fā)或加重ERS。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激激活炎癥信號通路

轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，可調(diào)節(jié)機體免疫能力，參與產(chǎn)生促炎細胞因子。絲裂原活化蛋白激酶（MAKPs）是細胞內(nèi)部一類絲氨酸或是蘇氨酸蛋白激酶家族中的蛋白激酶，它可調(diào)節(jié)UPR信號轉(zhuǎn)導，ERS與絲裂原活蛋白激酶相互作用，影響細胞存活和炎癥信號傳導，引起以炎癥調(diào)節(jié)反應異常為特征的炎癥性腸科疾病及身體代謝紊亂。

5 結(jié)語

本文是近幾年有關(guān)ERS與炎癥反應偶聯(lián)研究進展的綜合論述，介紹了最新相關(guān)研究進展，對原有研究結(jié)果討論分析，整理出UPR可刺激產(chǎn)生促炎細胞因子誘發(fā)炎癥等結(jié)論。