右美托咪定對新輔助化療后乳腺癌患者術(shù)后痛覺過敏的影響

董 靜 邢 茜 張 浩 陳萬坤 繆長虹△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，2麻醉科重癥監(jiān)護室 上海 200032；3復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。新輔助化療已經(jīng)成為乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)中重要的組成部分，臨床上常用的新輔助化療藥物包括紫杉醇、長春新堿和順鉑等［1］。神經(jīng)毒性是化療后患者發(fā)生的主要并發(fā)癥之一，主要引起外周神經(jīng)系統(tǒng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）［2］，表現(xiàn)為感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙，常伴有神經(jīng)病理性疼痛。化療藥物還可促進術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛的發(fā)展［3］。右美托咪定作為α2-受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的作用及較強的抗傷害性刺激作用［4］。既往研究表明，右美托咪定能夠緩解多種原因引起的急性疼痛及痛覺過敏［5-6］。因此，本研究通過探討新輔助化療對乳腺癌改良根治術(shù)后患者痛覺過敏的影響，進一步研究右美托咪定是否能夠緩解新輔助化療后乳腺癌患者術(shù)后痛覺過敏。

資料和方法

樣本量估算本研究為隨機對照試驗，干預(yù)組為右美托咪定組，對照組為單純新輔助化療組，機械痛閾變化為主要觀測的結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，干預(yù)組痛閾為49.3±10.4，對照組機械痛閾為37.6±12.8，雙側(cè)α=0.05，β=0.2。利用PASS 15.0 軟件通過兩組獨立樣本均值比較計算得到干預(yù)組和對照組最小樣本量分別為32 例和30 例，考慮到失訪及拒訪的情況（按10%計算），至少需要干預(yù)組36例，對照組33 例。

一般資料本研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：1910208-13），選取2017 年01 月至2018 年10 月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院擬行乳腺癌改良根治術(shù)的女性患者120 例作為研究對象（圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)為：ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～65 歲，BMI 20～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）非首次行新輔助化療；（2）既往有慢性疼痛病史；（3）既往有嚴(yán)重心血管疾病；（4）既往長期服用精神藥物和酗酒；（5）對麻醉藥物過敏。所有患者及家屬均簽署書面知情同意書。

分組及盲法首先采用前瞻性隊列研究分組方法，依據(jù)術(shù)前是否接受新輔助化療分為對照組（C組，n=40）和新輔助化療組（n=80）；然后采用隨機數(shù)字表法將術(shù)前行新輔助化療組患者隨機分為新輔助化療組（N 組，n=40）和術(shù)前應(yīng)用右美托咪定組（D組，n=40）。術(shù)前行新輔助化療的患者采用同一化療方案（TAC）：多烯紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺。本研究對術(shù)后參與疼痛評估的研究人員采取盲法。

方法所有患者術(shù)前禁食、禁水。患者入室后行心電和無創(chuàng)血壓監(jiān)測，麻醉誘導(dǎo)采用血漿靶控輸注丙泊酚2.5～4.0 μg/mL+瑞芬太尼2～3 ng/mL，用舒芬太尼0.4 μg/kg 和羅庫溴銨0.6 mg/kg 進行麻醉誘導(dǎo)；氣管插管后行機械通氣，設(shè)定呼吸參數(shù)：氧流量、空氣流量各1 L/min，潮氣量6～8 mL/kg，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳（PETCO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。術(shù)中麻醉維持采用全憑靜脈麻醉，即持續(xù)泵注丙泊酚2.5～3 μg/mL+瑞芬太尼1～2 ng/mL，每間隔40 min追加羅庫溴銨0.1 mg/kg。D 組術(shù)前10 min 持續(xù)輸注右美托咪定0.5 μg/kg，C 組和N 組術(shù)前10 min 給與同等劑量的生理鹽水。術(shù)中維持患者血壓和心率（heart rate，HR）波動不超過基礎(chǔ)值的20%。若HR＞100 次/分或平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）升高幅度超過術(shù)前基礎(chǔ)值的20%，在排除麻醉深度的因素后，可分別給予鹽酸艾司洛爾注射液10 mg 或鹽酸尼卡地平0.5～1 mg 或MAP 下降幅度超過基礎(chǔ)值20%，靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液6 mg；如果HR＜50 次/分，靜脈注射硫酸阿托品注射液0.25～0.5 mg。

觀察指標(biāo)主要研究指標(biāo)：比較觀察患者入手術(shù)室即刻（T1），術(shù)后24 h（T5）、48 h（T6）和72 h（T7）的機械痛閾變化；次要研究指標(biāo)：記錄T1、插管即刻（T2）、手術(shù)開始后5 min（T3）、拔管即刻（T4）HR 和MAP；3 組患者各時間點的VAS 評分；同時測定記錄3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)（惡心嘔吐、躁動）及拔管時間變化。

疼痛評估

痛閾的測量 采用Von Frey 觸覺測量套件（意大利UGO BASILE 公司，型號：37450-277）來測量患者手術(shù)切口5 cm 內(nèi)的機械痛覺閾值［7-8］。測得6組數(shù)據(jù)，并根據(jù)EI50=Xf×Kd 公式得出閾值［8］。X 為最后測量的強度值，K 為最大似然估計值，d 為強度間距的對數(shù)值。

視覺模擬評分 用視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）10 cm 標(biāo)尺來評定患者術(shù)后的疼痛程度：0 分為無痛；＜3 分為良好；3～4 分為基本滿意；≥5 分為差；10 分為劇痛。患者術(shù)后常規(guī)不給予鎮(zhèn)痛治療，如VAS＞4 分，則靜脈滴注氟比洛芬酯50 mg 鎮(zhèn)痛。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用表示。對完全隨機設(shè)計資料組間比較采用獨立樣本的t檢驗，多組間的兩兩比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；重復(fù)測量的樣本資料比較采用重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料等級資料采用非參數(shù)的秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料的比較3 組患者的年齡、BMI、ASA分級、手術(shù)時間、術(shù)中輸液量和失血量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與N 組對比，D 組患者術(shù)中瑞芬太尼的用量雖有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 3 組患者一般資料及術(shù)中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

表1 3 組患者一般資料及術(shù)中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

BMI：Body mass index；ASA：American Society of Anesthesiologists.Group C：Control group；Group N：Neoadjuvant chemotherapy group；Group D：Preoperative application of dexmedetomidine group.

血流動力學(xué)指標(biāo)的比較3 組患者基礎(chǔ)HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在T2～T4 時間點，C 組與N 組患者之間HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在T2 和T4 時間點，與N 組患者相比，D 組患者的HR 明顯降低（P＜0.001 和P=0.013），MAP 明顯降低（P＜0.001 和P=0.021）；在T3 時間點，N 組和D 組患者之間HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

術(shù)后疼痛的比較與C 組相比，N 組患者術(shù)后在T5～T7 時間點的機械痛閾明顯降低（P＜0.001，P=0.037，0.023）；與N 組相比，D 組患者在T1 時間點機械痛閾差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在T5～T7 各時間點的機械痛閾顯著升高（P=0.021，0.004，0.013）（表3）。

表2 3 組患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

表2 3 組患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

HR：Heart rate；MAP：Mean arterial pressure.vs.group N，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001.

VAS 評分和術(shù)后需要再次補充鎮(zhèn)痛藥的例數(shù)3 組患者術(shù)前VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與C組比較，N 組患者在T5～T7 時間點的VAS 評分均明顯增加（P=0.012，0.002，0.036）。與N 組比較，D組在T5～T7 時間點的VAS 評分均顯著降低（P=0.031、0.024、0.032）（表4）。

表3 3 組患者術(shù)后不同時間點機械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

表3 3 組患者術(shù)后不同時間點機械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05.

與C 組相比，N 組患者術(shù)后在T5～T7 需要再次鎮(zhèn)痛的例數(shù)明顯增加（P＜0.001，P=0.035，P＜0.001）；與N 組相比，D 組患者術(shù)后再次鎮(zhèn)痛的例數(shù)明顯減少（P＜0.001，P=0.011，P＜0.001）。C 組與D 組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表4 3 組患者術(shù)后不同時間點VAS 評分及需要補充鎮(zhèn)痛的例數(shù)Tab 4 VAS score of patients in the 3 groups at different time points after operation and the number of patients who need re-analgesia（，n）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05，（4）P＜0.001.

不良反應(yīng)及拔管時間的比較3 組患者術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐均的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；與其余兩組相比，D 組患者術(shù)后躁動發(fā)生明顯降低（P=0.025，0.023）。各組拔管時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

表5 3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

表5 3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

（1）vs.group C，P＜0.05；（2）vs.group N，P＜0.05.

討論

隨著對新輔助化療致神經(jīng)毒性的深入研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物可能通過促進促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和炎性趨化因子（IL-8、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1）的產(chǎn)生和釋放，破壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏［9-10］。痛覺過敏是術(shù)后急性疼痛的重要原因，甚至演變成慢性病理性疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［11］。

在本研究中，與C 組患者相比，N 組患者的機械痛閾明顯降低。說明術(shù)前應(yīng)用新輔助化療藥物可造成患者機械痛閾值顯著下降。這一研究結(jié)果與文獻［12-13］相一致，是加重并延長患者術(shù)后急性疼痛時間的重要原因。本研究中，N 組患者術(shù)前機械痛閾閾值測定與VAS 評分不相符，說明化療藥物所致的痛閾變化并非決定患者主觀疼痛的唯一因素，進而推測，化療藥物所致的痛閾變化可能是加重手術(shù)所致急性疼痛的原因。本研究中應(yīng)用的化療方案為TAC 方案，其中多烯紫杉醇可通過作用于背根神經(jīng)節(jié)和損傷機體有髓神經(jīng)纖維，一方面促進多種促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-8 等）產(chǎn)生和釋放，這些細(xì)胞因子可直接作用于A 和C 纖維使其敏感化，導(dǎo)致痛覺過敏［14-15］；另一方面導(dǎo)致感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速率下降及表皮神經(jīng)纖維的缺失，產(chǎn)生痛覺敏感［16］。

右美托咪定具有較強的鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮的作用［17］。本研究結(jié)果顯示，與N 組相比，術(shù)前應(yīng)用右美托咪定組的機械痛閾明顯提高，推測右美托咪定可能通過提高患者機械痛閾的閾值來緩解化療藥物導(dǎo)致的痛覺過敏。既往動物研究也表明，右美托咪定可通過提高大鼠熱和機械痛閾來緩解神經(jīng)病理性疼痛［5］。最新研究表明，炎癥因子在動物痛覺敏化中起關(guān)鍵作用，右美托咪定可通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號通路抑制炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）的釋放，降低痛覺敏化的發(fā)生［18］。本研究結(jié)果還顯示，右美托咪定的應(yīng)用降低了插管、手術(shù)及拔管過程對術(shù)中血流動力學(xué)的影響，不增加術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率及拔管時間，減少了術(shù)后再次需要鎮(zhèn)痛的患者比例及術(shù)后患者躁動的發(fā)生，提示右美托咪定具有可靠有效的鎮(zhèn)痛效果，同時還可以降低患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，更好地維持圍術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定。

本研究也存在一些不足之處，患者主觀疼痛的測定受很多因素的影響，比如恐懼、焦慮情緒等，本研究未將這些影響因素納入研究進行分析。本研究為單一中心臨床研究，缺乏來自不同人群及不同化療方案的數(shù)據(jù)，如果進行多中心大樣本的臨床實驗，則可以得出更有說服力的結(jié)論。

總之，術(shù)前行TAC 方案進行新輔助化療可增加乳腺癌患者改良根治術(shù)后早期疼痛的敏感性及急性疼痛程度。右美托咪定可通過提高痛覺閾值緩解化療藥物所致的術(shù)后痛覺過敏，減少術(shù)后再次需要鎮(zhèn)痛患者的比例；同時可保持術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定，降低患者術(shù)后躁動的風(fēng)險。