易誤診的肝臟硬化性血管瘤的診治

吳 奇, 宋 勰, 牛哲禹, 劉丙強, 劉方峰, 盧 俊, 常 宏

山東大學附屬省立醫院 肝膽外科， 濟南 250014

血管瘤是最常見的肝臟良性腫瘤，尸檢發生率高達7%[1]，好發于女性(男女比例為2～5∶1)，年齡多為40～50歲，通常是影像學檢查偶然發現，超過50%的病例多發[2]。具體可分為海綿狀血管瘤(cavernous hemangioma of liver，CHL)、毛細血管瘤、血管內皮細胞瘤和硬化性血管瘤四種類型[3]。其中CHL最常見，但肝臟硬化性血管瘤(hepatic sclerosing hemangioma，HSH)非常罕見，據報道在1000例尸檢中僅發現2例[4]。HSH由Shepherd等[5]于1983年首次報道，是一種罕見的良性腫瘤，被認為是由繼發于血栓、壞死、鈣化、硬化、梗死等退行性改變的CHL變性所致。發生變性和纖維性替代的CHL稱為HSH或玻璃樣變血管瘤。其特征是CHL退行性改變引起的纖維化和玻璃樣變。查閱相關文獻，CHL自發退化是非常罕見的，HSH大多是單發的，表現出大小不等的海綿樣空間和間質纖維化的混合[6-8]，被認為是CHL變性的終末期。其最終階段是一個完全硬化和/或玻璃樣變的血管瘤。

1 病因

肝血管瘤的病因部分是家族遺傳性的，被認為是一種先天性血管畸形，據報道，5%～10%的1歲嬰兒患有肝血管瘤。這些腫瘤大部分會退化消失，但有些會保留下來，并隨著時間的推移而增大[9]，其內可發生血栓、出血、含鐵血黃素沉積、鈣化及纖維化等多種繼發性病理變化。Makhlouf等[4]認為肥大細胞在HSH的發生發展中起著關鍵作用，肥大細胞可能分泌血管生成的下調因子，參與血管生成、退化過程和纖維化的發展，肥大細胞的數量與血管增殖顯著相關，與纖維化程度呈負相關，可能代表了一種獨特的肝臟病變的組織學亞型。CHL發生硬化的頻率不高，向HSH的轉變過程復雜，病變的形成需要多年的時間[10-11]。Nunes等[12]報道1例主因腹痛而行MRI檢查發現CHL的46歲男性患者，隨訪6年后，瘤體體積縮小(由17 cm降至8 cm)，隨時間變化的增強模式和特征信號的變化提示HSH。Shimada等[13]報道了1例63歲男性的CHL，比較了10年來影像學表現，對于了解CHL向HSH的演變過程非常有益。

2 臨床表現和組織病理學特點

HSH在女性比男性更常見，診斷的中位年齡是65歲[14]，本病癥狀不典型，絕大多數患者無癥狀，因此常常偶然發現，部分患者在長期隨訪觀察中可能出現右上腹疼痛不適等癥狀，腫瘤標志物AFP、CA19-9等在正常范圍。HSH的特征是廣泛纖維化，隨后出現玻璃樣變，血管間隙明顯狹窄或閉塞[15]，這使得腫瘤質地非常堅韌，就像肝內惡性腫瘤或轉移性病變一樣。在大多數病例中，纖維化傾向于出現在病變中心，周圍被未閉合的血管包圍，可見海綿狀中等大小靜脈增加和擴張。從宏觀上看，血管瘤通常呈紅藍色，與周圍組織界限清楚，如果存在明顯的纖維化，則硬化的變體被視為蒼白結節[10]。腫瘤大體觀可呈灰白色或黃白色實性腫塊，有些腫瘤可表現為新近或舊的血栓伴出血壞死，可見不同區域的暗紅色出血性實質和灰白色纖維化，極端情況下廣泛的硬化使脈管系統閉塞。組織學上，HSH的基質中含有豐富的膠原組織和大量的彈性纖維，分布在硬化小血管之間，可見營養不良或砂粒樣鈣化及慢性炎細胞浸潤，肥大細胞數量減少，部分可見CHL組織，伴有繼發于血栓、壞死或瘢痕形成的玻璃樣變，在一些HSH中也可以看到完全玻璃樣變。根據Makhlouf等[4]報告，HSH對血管內皮細胞標志物CD31和CD34表現出更頻繁的免疫陽性，證實了腫瘤的血管性質。

3 影像學表現

典型血管瘤是一種低衰減的病變，表現為動脈期邊緣結節性強化，延遲期向心充盈增加，T2像上顯示與腦脊液相似的均質高信號，呈典型的“快進慢出”及“燈泡征”表現，通常可用增強CT或MRI診斷[16-17]，然而，硬化的過程改變了血管瘤的放射學特征，其影像表現的變化與病理改變有關，不同階段可出現不同的表現[6]。因此，僅憑影像學特征幾乎不可能做出可靠的診斷，HSH在磁共振T2像僅表現為輕微的高信號強度，整體強化慢且增強不足，廣泛的纖維化和血管通道閉塞是T2像缺乏增強和信號強度降低的原因[18]。HSH的影像學表現使其與轉移性惡性腫瘤、肝內膽管癌或肝細胞癌[19]難以區分。因此，很難確定HSH與肝臟惡性腫瘤的區別。

影像學研究上，Cheng等[6]報道HSH在T2像上信號強度低于腦脊液，早期強化不足，晚期外周輕度增強。富含膠原和相對無細胞的成熟纖維組織在T2像上通常比肌肉具有更低的信號強度，因為游離水含量的降低和移動質子密度較低，這些放射學發現可能導致術前診斷為乏血供的腺癌，包括膽管囊腺癌、肝內膽管癌、轉移性肝癌[20-21]。腹部血管造影表現為肝臟內與腫瘤相對應的無血管區，無CHL的典型特征，根據血管造影的表現，診斷是不明確的。Doyle等[22]總結10例HSH的影像學表現，發現其特征包括地圖樣輪廓，包膜回縮，隨時間推移體積縮小以及先前強化區域的消失。其他特征包括存在短暫的肝衰減差異、環狀強化以及如典型血管瘤所見的強化結節區域。這些特征可能為術前診斷提供幫助。Miyamoto等[23]總結了32例HSH的影像學表現。其大小從10 mm到145 mm不等，平均為42.3 mm，腹部超聲示高回聲腫塊11例，低回聲腫塊13例。平掃CT主要表現為低密度，增強CT顯示環形強化，類似轉移性肝癌或肝內膽管癌。MRI T1像顯示低信號，T2像高信號。由于影像學特征與惡性腫瘤相似，導致術前誤診為肝轉移[14]、肝細胞癌或肝內膽管癌[24]。然而，PET-CT未見顯像劑累積，因此，可能不得不使用PET區分惡性腫瘤與良性HSH以利于術前診斷。但應該注意的是，PET對肝細胞癌的陰性預測值低于50%，敏感度超過80%[25]。Ridge等[26]研究表明HSH增強模式最常見的表現是在門靜脈期和平衡期無或僅有輕度增強和漸進性增強，是不連續的周圍增強，然而，周圍強化常被描述為淡薄或不規則，而不是典型血管瘤的結節樣外觀，向心充填常見缺失，HSH在MRI上不同的影像學表現可能與硬化程度有關。然而，影像學不典型的變化可能誤診為其他病變，只有當先前的檢查顯示典型血管瘤的時間演變時，才可能進行推定診斷[12]。

近年來，少數報道顯示基于MRI的彌散加權成像及表觀彌散系數(ADC)的測量可成功用于HSH與惡性腫瘤的鑒別，對本病有一定的診斷價值。HSH具有較高的ADC，常被描述為高強度腫塊，其值高于惡性肝腫瘤，這是由于細胞密度高導致水彌散受限所致[27-28]。Miyata等[28]首次研究了HSH中退化區和非退化區的ADC，此二值幾乎相同。進一步計算腫瘤的ADC，通過比較發現可以更有效區分HSH和惡性肝腫瘤。所以，當術前高度懷疑HSH而又難以診斷時，可進行此項檢查。

總之，CHL向HSH的轉變是一個體積變小，逐漸實變的過程。早期由于兩者共存，可有CHL的表現，但已不典型，硬化部分強化弱；當完全實變時，則全無典型血管瘤的特征，影像學表現似惡性。

4 診斷與鑒別診斷

影像學檢查是肝臟腫塊鑒別診斷的重要手段，在診斷中具有重要作用，熟悉HSH的影像學表現對指導臨床實踐具有重要意義[29]。CHL由于影像學上獨特的特征，鑒別診斷是相當容易的。MRI對血管瘤的診斷具有較高的敏感度和特異度。據報道[18]MRI檢查的敏感度和特異度均在90%以上。然而，HSH需要與惡性腫瘤鑒別，因為它是一種罕見的良性腫瘤，其影像學特征與其他肝臟腫瘤相似。對于影像科及臨床醫師來說，熟悉硬化性血管瘤，提供適當的鑒別診斷是至關重要的。盡管近年來放射學研究有了新的進展，但術前診斷仍有困難，這種不典型的血管瘤可被誤診為原發或轉移性惡性腫瘤。因此，必須將惡性腫瘤納入HSH的鑒別診斷，HSH需與以下疾病鑒別：(1)肝內膽管囊腺癌常見于老年男性，CA19-9和CA125升高，具有血性囊液和鈣化，囊壁和附壁結節可強化[30-32]；(2)肝細胞癌呈“快進快出”的強化特點，易侵蝕鄰近血管致癌栓形成，一般有肝炎肝硬化史，AFP升高；(3)肝膽管細胞癌中心區域強化不明顯或稍有強化，周邊強化淡薄、環狀，可侵蝕、壓迫周圍膽管致其擴張、狹窄或形成膽管內癌栓[33]，CA19-9可升高；(4)肝轉移癌一般多發，呈典型的“牛眼征”表現，相應的腫瘤標志物如CEA等升高，行必要的胃鏡、腸鏡檢查可協助診斷。

HSH病理特征的變化給準確的影像學診斷帶來了困難[18]，因此在病理檢查前幾乎不可能進行診斷，據報道[20]HSH的術前確診率僅為10%。免疫組化染色血管內皮標志物陽性對診斷有重要意義，提示病變來源于血管組織。當手術中發現CHL質地較硬時，應考慮伴發HSH。HSH與其他肝臟腫瘤的鑒別極為困難，需要對更多的患者進一步研究，以便為非典型血管瘤患者提供合適的鑒別診斷。因此，熟悉硬化性血管瘤是非常重要的，以避免不必要的擴大肝切除。因HSH內血管成分少，在排除惡性的情況下，肝穿刺活檢是安全可行的[4,17]，如不能排除腫瘤惡性，目前仍應選擇肝切除作為診斷性手術[20]。

5 治療

準確的術前影像學評估對于患者的管理和手術范圍的規劃具有重要意義。Behbahani等[18]研究表明，熟悉非典型血管瘤的表現及其在肝臟病變鑒別診斷中的應用可改變患者的管理，實現最佳治療，這是制訂有創治療方案之前需要考慮的重要方面。肝血管瘤自發破裂罕見，有自行纖維化趨勢，目前無惡變相關報道[34]。一般來說，肝血管瘤的治療方法多為隨訪或手術切除及近年來開展的射頻消融。HSH的外科切除尚有爭議。報道的大多數是由于誤診為惡性而切除。Miyamoto等[23]認為目前處理HSH應選擇肝切除，在不能排除惡性的情況下，經皮穿刺活檢不可取，因為如果腫瘤是惡性的，癌細胞有可能擴散。細針活檢只能用于證實不可手術的肝癌，有報道[35]腫瘤針道種植發生率為1%～3%。Xu等[36]報告1例射頻消融治療巨大HSH(16.7 cm×15.9 cm)失敗的案例，由于廣泛的纖維化和玻璃樣變，腫瘤質地堅硬，僅有1/3的腫瘤被消融，因此建議手術切除是體積較大的HSH一線治療方案，射頻消融不可取。所以，當癥狀明顯，腫瘤體積較大，向腹腔突出有破裂危險及無法確定良、惡性時，肝切除亦可作為診斷性治療。對于無癥狀、排除惡性者亦可進行嚴密的隨訪觀察。

6 小結

總之，HSH是一種罕見的良性疾病，其影像學特征與肝臟惡性腫瘤相似，誤診率高，目前的影像學研究可能對HSH的診斷有幫助，但術前診斷仍有困難，報道的大部分是由于誤診為惡性而切除的，充分了解其特征，可避免不必要的肝活檢或切除。臨床醫師需考慮到CHL可完全纖維化實變為HSH的可能性。最終確診需依靠組織病理學檢查。

作者貢獻聲明：吳奇負責課題設計，資料分析，撰寫論文；宋勰、牛哲禹、劉丙強、劉方峰、盧俊參與收集數據，修改論文；常宏負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。