原發性膽汁性膽管炎合并自身免疫性溶血性貧血1例報告

吳 蓉， 冷愛民

中南大學湘雅醫院 消化內科， 長沙 410008

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎，最終可發展至肝硬化[1]。80%以上的PBC患者常合并至少1種自身免疫性疾病，其中干燥綜合征是較為常見的[2]。而PBC合并自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)的病例報告尚不多，現將中南大學湘雅醫院收治的1例PBC合并AIHA病例報告如下，并總結國內外近10年報道的診斷為PBC伴AIHA的8例患者臨床資料，對以上9例患者的臨床特征、實驗室檢查結果及治療轉歸等方面進行分析，以提高臨床醫生對本病的認識，旨在為臨床診斷與治療提供更科學的理論依據。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“間斷腹脹12年余，乏力10 d”于2018年3月1日入住本院。患者2005年起開始出現腹脹，輾轉多家醫院診斷為“隱源性肝硬化”，予護肝、護胃、利尿等對癥支持治療，2008年、2009年曾因嘔血在外院共行3次食管靜脈套扎術。個人史及家族史無特殊。2015年12月入院檢查：ALP 287.7 U/L，GGT 78.6 U/L，抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性，抗核抗體(ANA) 1∶160(著絲點型)，抗三聯體抗體陽性，抗前髓白血病細胞抗體弱陽性，抗核膜糖蛋白抗體(抗gp210)弱陽性；腹部影像學示：肝硬化合并門靜脈高壓癥(脾大、側支循環開放、腹水)，膽囊大小形態正常、未見結石光團聲像、膽總管內徑5 mm、內清；胃鏡示：食管靜脈顯露，慢性非萎縮性胃炎及球炎。診斷為PBC失代償期，予以對癥支持治療后病情好轉，出院后患者以0.75 g/d劑量規律服用熊去氧膽酸(UDCA)膠囊，期間病情控制尚可。

2018年2月下旬患者出現明顯乏力，伴皮膚黃染及瘙癢，于2018年3月1日入院。體格檢查：體溫 36.7 ℃，脈搏 98次/min，呼吸 18次/min，血壓 87/46 mm Hg。慢性肝病面容，皮膚鞏膜黃染，口唇蒼白；右側語顫減弱，雙肺呼吸音粗，叩診清音；腹隆，肝臟肋下可捫及，脾可觸及中度腫大，移動性濁音陽性；雙下肢凹陷性水腫。血常規：WBC 4.1×109/L，RBC 1.17×1012/L，Hb 57 g/L，PLT 78×109/L；肝功能：Alb 27.0 g/L，TBil 105.4 μmol/L，DBil 34.1 μmol/L，ALT 33.8 U/L，AST 91.1 U/L，ALP 128.2 U/L，GGT 30.2 U/L；免疫全套：補體C4 86.80 mg/L，補體C3 408.00 mg/L，IgG 19.30 g/L，IgA 2090 mg/L，IgM 1560 mg/L；直接抗人球蛋白試驗(DAT)：抗lgG+抗C3(++++)；網織紅細胞百分比 16.57%；乳酸脫氫酶(LDH) 685 U/L；綜合患者情況未行肝穿刺活檢，經血液科會診考慮診斷PBC(失代償期)合并AIHA。2018年3月6日起予甲潑尼龍40 mg靜滴7 d后改口服甲潑尼龍片并逐漸減量，患者Hb穩步上升，至2018年5月28日為102 g/L，因嚴重肺部感染甲潑尼龍片于2018年5月30日減停，之后患者Hb逐步下降，遂于2018年6月5日予人丙種球蛋白20 g治療5 d，Hb水平上升而后又呈下降趨勢，2018年8月21日Hb降至21 g/L。由于溶血難以控制且抵抗力低下，患者于2018年9月中旬肺部感染加重并出現膽囊炎急性發作，血常規：WBC 23.8×109/L，RBC 0.43×1012/L，Hb 24 g/L，中性粒細胞計數 21.2×109/L；降鈣素原 3.93 ng/ml；肝功能：Alb 21.6 g/L，TBil 507.6 μmol/L，DBil 271.4 μmol/L，ALP 113.6 U/L，GGT 28.8 U/L，ALT 30.8 U/L，AST 59.6 U/L；腹部彩超示：門靜脈內栓子形成，膽囊泥沙樣結石，膽囊炎。積極予以合理抗感染、人丙種球蛋白及對癥支持治療仍無效而死亡。

2 討論

為進一步探討PBC合并AIHA的臨床特征及治療轉歸情況, 筆者在Web of Science、PubMed和中國知網、萬方、百度學術中對近10年(2010年1月1日-2020年1月1日)發表的PBC合并AIHA文獻進行檢索，以2015年中華醫學會PBC診斷標準[1]和2017年中華醫學會AIHA診斷標準[3]為納入標準，共檢索出8篇英文文獻[4-11]，加上本例共9例患者，均為女性，其中年齡在44歲及以下者2例，45～59歲者4例，60歲及以上者3例。對所有病例進行臨床及病理特征分析。(1)臨床特征：常見癥狀主要為黃疸、乏力，各7例；其次為皮膚瘙癢、氣促(或呼吸困難)，各5例；尿色加深、心悸各1例。常見的陽性體征主要為脾腫大、貧血(或面色、結膜蒼白)，各7例；其次為肝腫大 5例，腹水3例。對其他的非特異性表現如納差、體質量減輕等未進行分析。此外，合并食管靜脈曲張2例；合并門靜脈高壓癥2例；合并其他自身免疫性疾病4例；PBC先于AIHA診斷5例。(2)血清學檢查：除1例提示肝功能惡化、部分數據缺失外，9例患者血清學檢查中ALP陽性率最高，為100%；其次為GGT和TBil升高，各8例；ALT和AST升高，分別為6例、5例。(3)免疫學檢查：2例未提供免疫學相關指標，其余7例患者AMA(或AMA-M2)和ANA均為陽性；此外，抗gp210、抗SSA抗體、抗平滑肌抗體、抗Ro-52抗體和抗核小體抗體各2例；免疫球蛋白主要是IgM和IgG升高，各3例，IgA升高1例。(4)溶血相關檢查：9例患者中，輕度、中度、重度、極重度貧血分別為1例、3例、4例、1例；網織紅細胞、LDH升高各5例，結合珠蛋白降低4例；9例患者均行Coomb’s試驗，且均為陽性；其中DAT陽性8例，1例未具體分型。(5)肝臟病理檢查：4例患者行肝穿刺活檢，其中2例明確提示非化膿性破壞性膽管炎，符合PBC病理改變(其中1例提示合并界面性肝炎，符合自身免疫性肝炎特征性肝組織學表現)；1例提示符合自身免疫性肝病變異綜合征，屬PBC型，主要累及小膽管，而不累及肝細胞；1例提示符合PBC與自身免疫性肝炎的病理特征并伴有Ⅲ期纖維化。(6)治療及轉歸情況：① 6例患者接受UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)聯合糖皮質激素(潑尼松或潑尼松龍，起始劑量1 mg·kg-1·d-1或60 mg/d)治療，其中1例輔以靜脈注射免疫球蛋白及靜脈甲潑尼龍治療，另1例輔以靜脈注射免疫球蛋白治療。5例患者在2周～3個月后膽汁淤積指標及Hb水平改善或正常，1例患者溶血無法控制而死亡；② 2例患者接受UDCA 1 g/d治療PBC，未提及AIHA后續具體治療。其中1例病程中輔以靜脈甲潑尼龍治療，隨訪10個月膽汁淤積指標及Hb水平得到一定程度改善，另1例隨訪3周后Hb水平改善；③ 1例患者接受潑尼松龍60 mg/d單藥治療，3個月后臨床癥狀及生物化學指標改善，患者自行停藥，2年后病情復發，予以潑尼松龍60 mg/d及免疫抑制劑硫唑嘌呤50 mg/d治療，激素逐漸減量至停藥，硫唑嘌呤50 mg/d單藥維持，隨訪期間病情保持穩定。

PBC是一種由免疫介導損傷的慢性膽汁淤積性肝病，其發病機制可能與遺傳、環境污染、膽道損傷、免疫耐受缺失等因素密切相關[12]。PBC以中老年女性多見，疾病早期大多數患者無明顯特異性臨床癥狀，僅有AMA陽性，隨著疾病進展或當合并其他自身免疫性疾病時，可出現膽汁淤積和其他自身免疫性疾病相關的肝外臨床表現。國外一項研究[13]對1975年-2012年的361例美國PBC患者平均隨訪(8±6.9)年，結果顯示合并肝外自身免疫性疾病的比例達61.2%；而國內研究[14]發現46.6%的PBC患者合并1種甚至多種肝外自身免疫性疾病。干燥綜合征是當前報道較多的與PBC合并的自身免疫性疾病之一，其他還包括系統性硬化癥、CREST綜合征、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎、類風濕關節炎和甲狀腺功能亢進或減退[15-17]。目前PBC合并AIHA病例的文獻報道并不多，后者為一種罕見的自身免疫性疾病，系自身抗體作用于紅細胞抗原致紅細胞加速破壞產生溶血，在兒童及成人中均可發病。國外流行病學調查[18]顯示AIHA年發病率約為8/100萬 ，患病率約為170/100萬[19]。基于最佳的紅細胞自身抗體反應溫度，AIHA可分為溫抗體型、冷抗體型和混合型[20]，根據病因可進一步劃分為特發性(原發性)和繼發性，在溫抗體型AIHA患者中，51%可繼發于其他疾病[21]。首例PBC合并AIHA病例由Hume等[22]在1970年報道。

從上述報道的9例PBC合并AIHA患者中可以看出，5例患者AIHA在PBC診斷基礎上發生，這可能預示著二者之間存在某種關聯，而并不是機緣巧合。相關研究[23]表明，不論肝硬化病因如何，50%的肝硬化患者會發生溶血。可能的機制包括膽鹽對紅細胞膜的直接毒性作用和膽鹽誘導機體免疫紊亂，導致新抗原暴露及紅細胞自身抗體產生[24]。同時，從治療方案及療效來看，1例接受糖皮質激素聯合免疫抑制劑方案的42歲患者獲得了良好預后；另2例患者接受UDCA治療PBC，但文獻中未提及溶血后續相關治療，在此不予贅述；在接受UDCA聯合糖皮質激素方案的6例患者中，5例患者獲得滿意療效，而對于本例患者，2005年初診時診斷為“隱源性肝硬化”，3年后行3次食管靜脈套扎術，已處于肝硬化失代償期。10年后患者再入院查膽汁淤積指標ALP及GGT升高，血清AMA-M2陽性，ANA陽性，抗gp210弱陽性，腹部B超已除外肝外膽道梗阻，無需做肝穿刺活檢即可診斷PBC。患者規律口服UDCA 0.75 g/d治療，其通過調節膽汁合成及分泌、減少針對膽管的促炎因子分泌及調控細胞凋亡來改善臨床指標、延緩肝組織學進展及提高遠期生存率。但隨著疾病進展，在PBC診斷后不到3年時間，于2018年3月再次入院，發現該患者：(1)明顯乏力，出現皮膚黃染及瘙癢；(2)DBil 105.4 μmol/L，IgG升高，Hb 57 g/L提示重度貧血。值得注意的是，本次檢查示患者IgG升高，結合ANA滴度等結果尚不能排除自身免疫性肝炎的診斷，但入院時患者已處于嚴重肝硬化失代償期，貧血重，PLT低、出血風險大，且合并大量腹水，限制了肝穿刺活檢，評估利弊后未行此項有創操作。而患者無慢性失血表現且營養性貧血證據不足，Coomb’s試驗陽性，網織紅細胞及LDH升高明顯，綜合以上臨床資料及疾病演變過程，患者最終被診斷為PBC合并AIHA。因患者一般情況差未行肝移植，予以UDCA聯合糖皮質激素方案，急性期給予靜脈甲潑尼龍交替人丙種球蛋白沖擊治療，患者Hb逐漸上升，但因并發嚴重肺部感染逐漸減停了甲潑尼龍片劑治療，Hb水平低至極重度貧血標準，溶血相關指標居高不下，肺部感染難以控制，臨床療效不盡如人意。綜合上述治療方案及相關文獻報道，在PBC合并AIHA病例中，往往需足夠劑量的糖皮質激素來控制患者急性期的溶血，同時予以足夠劑量的UDCA或免疫抑制劑維持治療；對于嚴重危及生命的溶血，可以考慮靜脈注射免疫球蛋白和大劑量糖皮質激素沖擊治療。但也有相關研究[25]指出，應盡可能避免對PBC患者長時間激素治療，因該類患者細胞介導的免疫功能低下，發生感染的風險更高，且骨量減少的相對風險增加4倍，更易發生代謝性骨病。目前，對于合并輕度AIHA的PBC患者予以UDCA單藥治療，并定期進行患者血細胞計數評估療效已有成功報道[24]；Kaibori等[26]證實肝移植和脾切除術是治療PBC合并AIHA的有效方法；但Retana等[27]報道肝移植后也會發生溶血，肝移植和脾切除術后應用免疫抑制劑并不能避免機體進一步產生抗紅細胞抗體。因此，需進一步挖掘PBC發生發展的相關機制，以尋找新的特異性治療靶點來延長患者的生存時間。

臨床上對于有黃疸、乏力、皮膚瘙癢及肝酶異常的中老年女性患者，應進一步完善血清相關抗體有助于PBC診斷，以免延誤該病的診斷及治療；其次，對于確診的PBC患者，若黃疸突然加重，除考慮疾病本身進展外，還需要考慮溶血發生的可能；再者，對于確診的PBC合并AIHA病例，往往需足夠劑量糖皮質激素治療，或者聯合免疫抑制劑及UDCA，根據病情緩解程度，及時、酌情撤減激素，以免并發嚴重感染，必要時行肝移植和脾切除術治療。本文旨在提高臨床醫生對PBC合并AIHA病例的認識，早期識別肝外疾病可改善PBC患者預后及生活質量，因此臨床上對該類患者早診早治顯得尤為重要。

作者貢獻聲明：吳蓉負責擬定寫作思路，收集數據，資料分析，撰寫論文；冷愛民參與課題設計，指導撰寫文章，修改論文并最后定稿。