腦小血管病的研究進展

原 倩，劉福珍，朱西琪

(1.桂林醫學院，廣西 桂林 541000；2.廣西壯族自治區南溪山醫院 影像科，廣西 桂林 541000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多種影響腦小動脈、微小動脈、小靜脈、毛細血管的疾病組成，涉及多種病理過程和病因。CSVD的神經影像學特征包括近期皮質下小梗死、腔隙、白質高信號、血管周圍間隙、微出血和腦萎縮，主要臨床表現包括卒中、輕度認知功能下降、癡呆、精神疾病、步態異常和尿失禁等。CSVD可以導致全世界大約五分之一的卒中，并且是認知能力下降的主要原因[1]。

1 CSVD的常見發病機制

1.1 血-腦屏障(BBB) 目前關于腦小血管病的發病機制尚不明確, 但是仍有較多的研究表明, BBB功能障礙是腦小血管病的發病機制。BBB是由多種細胞組成的存在于血液和腦脊液之間的一種保護屏障，它可以有效防止有害物質和大分子進入大腦, 研究表明, BBB破壞可導致神經元細胞所處環境的破壞和其他病理變化, 如小血管異常、蛋白質沉積、炎癥和神經元細胞死亡。這些變化最終可能導致認知能力下降和癡呆癥[2-3]。國外學者研究發現腦萎縮和腔隙性腦梗死與血腦屏障通透性增加有關；然而，腦萎縮和腔隙性腦梗死總負荷與整個大腦的血腦屏障通透性增加有更強的相關性[4]。國內學者通過白蛋白免疫熒光標記, 發現在存在腦白質疏松的大鼠模型中, 可以出現明顯的白蛋白漏出, 并且隨著疾病的進展而逐漸增多[5], 一項Meta分析顯示, 在腦白質病變進展期的患者其BBB通透性較非進展期患者增高[6], 這些都提示BBB通透性增加可能是CSVD的發病機制。

1.2 炎癥反應 炎癥反應是指C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)α、纖維蛋白原等炎癥反應因子與機體相互作用的反應, 這種作用貫穿炎癥過程的始終, Gu等[7]在為期4年半的隨訪中發現, 在老年人中, 循環中炎癥生物標志物(CRP、IL-6)的增加與腔隙性腦梗死、腦微出血、腦白質病變的進展有關。楊增燁等[8]研究顯示腔隙性腦梗死和腦白質疏松的發生與血清中CRP、IL-10水平呈正相關, 另有研究表明CRP、IL-6在腦微出血患者中明顯增高, 并且是腦微出血發生的危險因素[9], 劉國榮等[10]的研究顯示IL-1β在腦小血管疾病患者中的濃度高于正常人, 以上均表明炎癥反應可能在CSVD的發生中起重要作用。

1.3 內皮細胞損害 內皮細胞是構成體內所有血管的細胞, 在身體的大部分區域, 血管是非常脆弱的, 允許組織灌注所需的營養和溶質, 以及免疫系統的各種細胞進出循環系統。然而, 在大腦中, 內皮細胞是一種被稱為血腦屏障的特殊結構的一部分，保護大腦可免受入侵病原體的侵害, 并防止血液中離子濃度和信號分子的變化影響大腦的正常功能。細胞間黏附分子1(ICAM-1)是介導黏附反應重要的黏附分子，在受損的內皮細胞中呈高表達，可促進白細胞與內皮細胞之間的黏附，因此可作為內皮細胞損傷標記物以評估內皮細胞受損程度。據報道, 其升高的水平表明內皮細胞活化, 是腦白質病變和腔隙性卒中出現和發展的危險因素。在弗雷明漢心臟研究的亞組分析中, 炎癥循環生物標記物與腦磁共振成像相關, ICAM-1升高與腦白質病變相關性更大[11]。岑雨櫻等[12]研究顯示ICAM-1在腦小血管病患者與正常人間存在顯著差異, 并且ICAM-1與影像學嚴重程度存在相關性。國內外還有較多的研究顯示ICAM-1可能是CSVD的危險因素。

2 CSVD的影像學表現及與認知功能的關系

2.1 近期皮質下小梗死 近期皮質下小梗死是指腦內一條穿支動脈在近期閉塞從而引起的影像學改變, MRI上主要表現為T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR也呈高信號, 其軸位最大直徑為20 mm, 多分布在內囊、基底節、丘腦等部位。國外一項調查顯示新發腔隙性腦梗死可以使癡呆發生的風險明顯升高[13]，這提示近期皮質下小梗死與認知功能存在著一定的相關性。

2.2 假定血管源性的腔隙灶 假定血管源性腔隙灶是指皮質下與腦脊液信號相同的信號影, 呈圓形或卵圓形的, 并且與先前穿支動脈供血區域的急性皮質下梗死或出血部位一致[14], MRI上主要表現為T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR主要表現為中心低信號, 外周包繞高信號環, 病灶大小多在3～15 mm。在一些情況下, 由于中央腦脊液信號未受到完全抑制, FLAIR序列上也會表現出完全的高信號[15]。在一項為期3年的隨訪中, 發現腔隙性腦梗死容積與總體認知功能、執行功能顯著相關, 但與記憶無關[16]。

2.3 假定血管源性的白質高信號 腦白質高信號也稱為腦白質疏松、腦白質病變等, 在MRI上主要呈長T1, 長T2信號影, FLAIR呈高信號, 病變以雙側側腦室周圍分布居多, 也可分布于腦內深部白質區。腦白質疏松的主要原因包括感染性病變、缺血、遺傳、腫瘤、腦積水等。早期人們認為腦白質疏松的發生發展是一個不可逆轉的過程，然而隨著研究的進展，近期有相關報導發現，腦白質疏松病變早期是可控、可逆的，并且有研究提示腦白質疏松應被視為臨床前阿爾茲海默癥的潛在生物標記[17], 所以發現早期腦白質疏松對于診斷及治療有重要的價值。臨床上常采用Fazkes分級來評價側腦室周圍腦白質病變與深部腦白質病變的嚴重程度。腦白質疏松發生的部位與疾病的預后存在著較大的聯系, 國外的研究顯示, 側腦室旁腦白質病變預后較深部白質區差[18], 國內學者葉娜等[19]研究顯示隨著腦白質疏松的加重, 認知功能障礙逐漸加重, 并且側腦室旁腦白質損傷的體積與認知功能障礙的相關性較深部白質更大。而Sachdev等[20]在一項長達六年的隨訪研究中發現, 對于相同時間內腦白質高信號的擴展, 深部腦白質要大于側腦室旁, 關于腦白質疏松發生的部位與認知功能障礙的關系仍需大量的研究證實。

2.4 血管周圍間隙 血管周圍間隙也稱為Virchow-Robin間隙, 是指包繞在大腦小血管之間的充滿腦脊液的間隙, 可以進行液體運輸、腦脊液與間質液物質交換以及清除腦中代謝產物，當一些原因導致腦組織缺氧時會引起血管周圍間隙的擴張[21-22]。MRI上T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR表現為低信號, 直徑一般小于3 mm, 影像學上呈橢圓形、圓形或條狀, 邊緣光滑, 通常大小不等, 不對稱分布, 這可以區別于腔隙灶。血管周圍間隙擴張好發于基底節、皮質下、腦干等部位, 小腦較少見。根據發生部位可將其分為3型, Ⅰ型為基底節型, 此型最為常見, Ⅱ型為大腦半球型, Ⅲ型為大腦中型[23]。一直以來血管周圍間隙的擴張未得到人們的重視, 近年來隨著MRI技術的發展, 人們對血管周圍間隙的逐漸深入研究發現, 血管周圍間隙與腦小血管病其他影像學表型之間存在著相關性, 宋春雨等[24]研究顯示, 側腦室旁及深部白質區腦白質疏松越嚴重, 半卵圓中心擴大的血管周圍間隙越多, 在一項對2 612例老年人進行的5年隨訪中, 研究結果示血管周間隙與皮質下梗死、腦微出血和白質高信號的進展以及信息處理速度的下降相關, 并且可以使血管性癡呆的風險增加了4倍以上[25]。另有研究對血管周圍間隙及腔隙性腦梗死與認知功能進行研究，發現血管周圍間隙擴張無法預測認知功能[26]。

2.5 腦微出血 腦微出血(CMB)是由于小動脈、小靜脈、毛細血管發生破裂而引起的一種腦實質亞臨床損害, 目前腦微出血的小病灶主要利用磁敏感成像(SWI)進行檢測, SWI上CMB呈現為圓形或類圓形低信號影[27]。雖然對于CMB的最大截面徑存在著較大的爭議, 但指南建議將5～10 mm作為其上限值, 這個上限范圍可以很好地區分較大出血。早期, 人們未對CMBs未產生重視, 在2004年國外學者數次研究發現認知功能損害隨著CMBs而加重, 國內也有學者發現隨著CMBs數量的增加, 認知功能障礙越嚴重, 研究發現與沒有CMBS的參與者相比, CMBS組與認知功能的相關性更大，特別是在視覺空間和執行功能, 記憶和抽象思維3個認知領域方面，并且基底節-丘腦區與記憶、視覺空間和執行功能相關，大腦皮層-皮層下和抽象思維之間的關系更重要[28]，但是對于CMBs引起認知功能障礙的機制目前尚不明確, 并且隨著人們的深入研究發現, CMB可以作為腦出血的預測指標。對CMBs的危險因素研究有很多, 都未得到充分證實, 但是幾乎所有的研究都表明, 高血壓與CMBs存在著相關性, 即高血壓是CMBs的危險因素之一[29-31]。

2.6 腦萎縮 腦萎縮是指由各種原因導致腦組織本身發生器質性病變而產生腦體積縮小, 腦重量減輕的一種現象, CT或MRI上的主要表現為腦室、腦池擴大, 腦溝、腦回增寬, 腦萎縮程度的測量方法目前主要有線性測量法、面積法、目測法、容積測量這四種, 其中線性測量和目測法操作簡便, 可以用于腦萎縮的篩查, 面積法測量多用于腦室明顯擴大或者胼胝體體積明顯改變的患者中, 而容積法測量較為精確[32]。記憶力減低、情緒易變、智力下降、精神異常等癥狀均可由腦萎縮病情進一步發展引起。國內一項對770例觀察者的研究報告顯示CSVD 患者上肢功能下降與全腦灰質和蒼白球萎縮之間有顯著相關性，此外, 該研究還證實了功能性的腦萎縮-“腦萎縮”-“運動障礙”之間的通路, 即腦萎縮在老年人步行速度中起介導作用, 提示腦萎縮可以通過損害老年人丘腦的完整性而影響行走能力[33]。研究顯示尾狀核和蒼白球萎縮與血管性認知障礙有關，杏仁核萎縮僅與非血管性認知障礙有關，而皮質下萎縮與兩者均相關，提示皮質下萎縮存在于認知功能障礙的臨床前階段[34]。

近年來隨著人口老齡化逐漸加重，CSVD的發病率也呈升高趨勢，由CSVD繼發的卒中及認知功能障礙嚴重影響了患者的生活質量, 給患者家庭及社會帶來了沉重的負擔，但是目前對于CSVD的研究仍存在著較多未知領域，如疾病的發生發展，CSVD與相關臨床表現之間的關系仍未完全明確，尤其是對于CSVD MRI總負荷與認知功能障礙的的相關性研究甚少，未來仍需大量研究以提高對CSVD的認識。