胞內(nèi)分枝桿菌型NTM 肺病二例誤診原因分析

葛向華，蘇永杰，張國從

非結(jié)核分枝桿菌（non?tuberculous mycobacteria，NTM）肺病是由除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的NTM 所引起的一種肺部疾病，該病具有與肺結(jié)核相似的臨床表現(xiàn)和肺部損害，在未做菌種鑒定前容易被誤診為肺結(jié)核。 在2016 年1 月1日—2020 年1 月1 日我科收治的初步診斷為肺結(jié)核的患者513 例中，有2 例最終確診為NTM 肺病，誤診率約為0．4%，現(xiàn)將誤診病歷資料報告如下，以期引起臨床醫(yī)生的重視。

1 病例資料

【例1】女，62 歲，退休職工。 患者1 年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽及咳痰，并漸加重，就診外院，診斷不詳，予抗感染治療后咳嗽暫時好轉(zhuǎn)，但仍間斷咳嗽咳痰，無發(fā)熱及其他不適。 患者既往體健，無肺結(jié)核病史及肺結(jié)核家族史，無肺結(jié)核病患者接觸史，且患者確診后家庭成員體檢均未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核或其他肺病。 查體無陽性體征。 入院后血常規(guī)正常。 皮膚結(jié)核菌素試驗陰性，2 次痰涂片抗酸桿菌陽性。 胸部CT 檢查示：右肺尖胸膜下可見薄壁空洞，伴長纖維條索影，鄰近胸膜肥厚，雙肺散在斑片影，其內(nèi)伴支氣管擴張，以中上肺明顯。 初步診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺涂陽初治。 給予HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇）方案抗結(jié)核治療3 周，患者咳嗽及咳痰有所好轉(zhuǎn)，但復(fù)查痰涂片抗酸染色仍陽性，治療1 月余出院繼續(xù)予抗結(jié)核藥物口服治療，在其后的抗結(jié)核治療1 年內(nèi)患者咳嗽及咳痰癥狀時好時壞，肺部病灶變化不明顯。 因療效不理想，到某肺科醫(yī)院就診，行痰細(xì)菌培養(yǎng)，3 次結(jié)果均為NTM 生長（胞內(nèi)分枝桿菌）。 遂更正診斷為NTM 肺病。 根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果，給予阿米卡星、利福噴汀、乙胺丁醇、加替沙星、克拉霉素治療，癥狀逐步消失，痰涂片抗酸桿菌逐步轉(zhuǎn)陰，且連續(xù)3 次痰細(xì)菌培養(yǎng)陰性，肺部炎癥大部分吸收。 療程1 年半，隨訪至今病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。

【例2】女，50 歲，農(nóng)民。 因咳嗽咳痰8 年，加重伴氣短2 個月就診。 患者8 年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，當(dāng)?shù)乜h疾病預(yù)防控制中心行X 線胸片示肺結(jié)核，多次痰涂片抗酸染色陰性，抗結(jié)核治療8 個月無效，自行停藥。 后間斷口服中藥，仍無效。 近2個月咳嗽咳痰加重，活動后氣短，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 發(fā)現(xiàn)右肺空洞較前增大增多，右肺可見斑片狀條索影，遂來我院就診。 23 年前患肺結(jié)核已治愈。 2年前發(fā)現(xiàn)高血壓病，無其他病史。 無肺結(jié)核家族史及肺結(jié)核患者接觸史，且患者確診后家庭成員體檢均未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核或其他肺部疾病。 查體：右中上肺可聞及濕啰音，余無陽性體征。 入院后血常規(guī)正常，2 次痰涂片抗酸桿菌陽性。 皮膚結(jié)核菌素試驗陰性，胸部CT 示：左上肺鈣化結(jié)節(jié)，右上肺可見斑片影，其內(nèi)可見支氣管擴張，右肺尖胸膜下可見多發(fā)薄壁空洞，鄰近胸膜肥厚，右中葉支氣管擴張。 初步診斷：①繼發(fā)性肺結(jié)核，右肺涂陽復(fù)治；②左上肺陳舊結(jié)核。 因患者入院前抗結(jié)核治療無效，考慮肺結(jié)核耐藥，囑患者留取痰標(biāo)本送某肺科醫(yī)院行細(xì)菌培養(yǎng)＋藥物敏感試驗，結(jié)果為胞內(nèi)分枝桿菌生長。 遂更正診斷為陳舊性肺結(jié)核合并NTM 肺病。 根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果給予克拉霉素、利福噴汀、乙胺丁醇及丙硫異煙胺治療，癥狀逐步消失，復(fù)查痰涂片抗酸桿菌逐步轉(zhuǎn)陰，3 次痰細(xì)菌培養(yǎng)陰性，療程2 年。 隨訪至今無復(fù)發(fā)。

2 討論

NTM 是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他抗酸染色陽性的分枝桿菌。 目前已知分離鑒定的NTM 菌種達(dá)100 多種，NTM 可通過呼吸道、胃腸道、皮膚黏膜等途徑侵入人體，不同菌種的致病性NTM 侵犯部位不同［1?6］。 目前尚無特效治療NTM 肺病的化學(xué)藥物和標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，多數(shù)NTM 對抗結(jié)核藥物耐藥，故早期診斷至關(guān)重要。 如3 次痰培養(yǎng)均為同一致病菌，具有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病變，可以做出NTM 肺病的診斷。 本文兩例痰涂片抗酸染色陽性，3 次痰培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)NTM 生長，符合NTM 肺病診斷。 文獻(xiàn)報道胞內(nèi)分枝桿菌是NTM 肺病常見致病菌［7?11］，本文兩例痰培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)分枝桿菌生長。

肺結(jié)核與NTM 肺病致病菌均為抗酸桿菌，但NTM 為環(huán)境條件致病菌，NTM 肺病不屬傳染病范疇；肺結(jié)核以有結(jié)核病接觸史者多見，NTM 肺病患者多無結(jié)核病接觸史，肺結(jié)核患者皮膚結(jié)核菌素試驗陽性，NTM 肺病患者皮膚結(jié)核菌素試驗弱陽性或陰性；NTM 肺病以有基礎(chǔ)疾病中老年人多見，影像學(xué)以薄壁空洞多見，干酪壞死及支氣管播散少見，胸腔積液少見，抗結(jié)核治療反應(yīng)差，確診依賴痰培養(yǎng)。

分析造成本文兩例誤診的原因如下：①NTM 肺病的臨床表現(xiàn)及肺部影像與肺結(jié)核相似，加之致病菌均為抗酸桿菌，臨床上很難鑒別。 NTM 與結(jié)核分枝桿菌在菌體成分上和抗原上多具有共同性，其發(fā)病機制與結(jié)核分枝桿菌相似。 NTM 肺病的病理所見與結(jié)核病亦很難鑒別，不行細(xì)菌培養(yǎng)無法確診。②NTM 肺病發(fā)病率低，臨床少見，臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，容易忽略。 本文兩例僅約占同期收治的初診肺結(jié)核患者的0．4%。 1990 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，分離的分枝桿菌菌株中，NTM 菌株僅占4．9%，且結(jié)核病患者中NTM 的檢出率僅為2．86%［12］。 ③許多基層醫(yī)院醫(yī)生對NTM 缺乏認(rèn)識，不了解NTM 感染的流行病學(xué)特征。 許多基層醫(yī)院醫(yī)生誤以為抗酸桿菌即為結(jié)核桿菌，其實抗酸桿菌不僅包括結(jié)核分枝桿菌，還包括麻風(fēng)桿菌、NTM 及諾卡菌等。 NTM 為條件致病菌，多見于有基礎(chǔ)疾病的老年人或免疫功能低下者。 NTM 廣泛存在于水、土壤、灰塵等自然環(huán)境中，環(huán)境感染是其公認(rèn)的主要感染途徑。 NTM 肺病不屬于傳染病，多無結(jié)核病接觸史或家族史。 本文兩例均無肺結(jié)核家族史及肺結(jié)核患者接觸史，且患者確診后家庭成員體檢均未被感染肺結(jié)核，亦符合NTM 肺病診斷［12?15］。 ④未細(xì)致分析醫(yī)技檢查結(jié)果。 結(jié)核分枝桿菌感染患者皮膚結(jié)核菌素試驗多呈陽性或強陽性，而NTM 感染患者皮膚結(jié)核菌素試驗呈陰性或弱陽性。 本文兩例皮膚結(jié)核菌素試驗均陰性，亦符合NTM 肺病診斷。 ⑤臨床醫(yī)生缺乏多元化的臨床思維，考慮問題片面單一。部分接診醫(yī)生在肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療無效的情況下，片面認(rèn)為肺結(jié)核耐藥，而忽略了對抗結(jié)核藥物天然耐藥的NTM 菌種的存在，因而造成長期誤診。 ⑥疾病控制系統(tǒng)對肺結(jié)核全程督導(dǎo)治療管理存在漏洞。 本文例1 經(jīng)抗結(jié)核治療1 年無效后才就診確診醫(yī)院，按肺結(jié)核診療指南，抗結(jié)核治療半年無效即認(rèn)為治療失敗，應(yīng)尋找原因調(diào)整治療。 例2 抗結(jié)核治療8 個月無效，自行停藥。 患者院外服藥，醫(yī)生督導(dǎo)不利，未在醫(yī)生全程督導(dǎo)下治療，治療無效時亦未進(jìn)一步尋找無效的原因，使得患者長期誤診。 ⑦閱片經(jīng)驗不足，對肺部病變?nèi)狈δ托募?xì)致的甄別。 其實肺結(jié)核與NTM 肺病還是存在一定差異的。 NTM 雖然與結(jié)核菌類似，但其毒力弱，機體組織反應(yīng)較弱。NTM 肺病胸部影像學(xué)特點為肺尖胸膜下單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞，鄰近胸膜肥厚，周圍少有實質(zhì)性浸潤，或表現(xiàn)為以中上肺為主的結(jié)核性支氣管擴張或結(jié)核性細(xì)支氣管炎，干酪壞死較少，球形病變及胸膜滲出少見，支氣管播散少見［16?17］。 本文兩例影像學(xué)均表現(xiàn)為肺尖胸膜下薄壁空洞，鄰近胸膜增厚，同時伴有以中上肺為主的支氣管擴張，符合NTM 肺病的影像學(xué)特點。 ⑧NTM 菌種鑒定方法復(fù)雜，對實驗室要求較高［18］。 目前只有大型的結(jié)核病專科醫(yī)院可開展NTM 檢測，大部分基層醫(yī)療機構(gòu)及綜合性醫(yī)院尚不能進(jìn)行NTM 檢測，即使開展了該項檢測，僅能檢測到NTM，對NTM 進(jìn)一步分型仍不能實現(xiàn)。 本文兩例標(biāo)本均送往大型的專科醫(yī)院行NTM 檢測后才得以確診。

根據(jù)上述誤診原因，提出如下防范誤診措施。①臨床醫(yī)生應(yīng)加強職業(yè)技能培訓(xùn)，拓展知識面，提高對NTM 肺病的認(rèn)識；②對于臨床初步診斷肺結(jié)核患者，應(yīng)注意與NTM 肺病的鑒別診斷，詳細(xì)全面分析其臨床資料及流行病學(xué)特點；③注意抗結(jié)核治療的反應(yīng)，對反復(fù)抗結(jié)核治療無效者應(yīng)考慮到NTM 肺病的可能；④建議基層結(jié)核病防治機構(gòu)加強實驗室硬件設(shè)施的投入，開展NTM 菌種鑒定及藥物敏感試驗，如無檢測條件可告知患者將標(biāo)本送往上級醫(yī)療機構(gòu)檢測，以減少誤漏診。