咖啡館的命運(yùn)邂逅：兩位女性一起剪切生命密碼，又一起獲得諾獎(jiǎng)

埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emma n u elle Charpentier）和詹妮弗·杜德納（Jennifer A. Doudna）獲得了2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是她們發(fā)現(xiàn)了最先進(jìn)的基因技術(shù)工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀。研究者運(yùn)用這種工具，可以極其精準(zhǔn)地改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。這項(xiàng)技術(shù)掀起了分子生物學(xué)的革命，為植物育種帶來了新的機(jī)遇，為新的癌癥治療手段注入能量，也讓治愈遺傳性疾病不再只是個(gè)夢想。

被病原細(xì)菌吸引的卡彭蒂耶

有些人將埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶描述為充滿動(dòng)力、細(xì)心并縝密的人，還有人說她堅(jiān)持不懈地探索未知。她自己則喜歡引用路易斯·巴斯德的名言：“機(jī)會(huì)只留給有準(zhǔn)備的人。”對(duì)探索新知、自由獨(dú)立的急切渴望，引導(dǎo)著她走在今天的道路上。她在巴黎的巴斯德研究所度過了博士生涯。算上這段經(jīng)歷，她在5個(gè)國家、7座城市的10家不同機(jī)構(gòu)工作過。

2002年，卡彭蒂耶在維也納大學(xué)創(chuàng)建了自己的研究團(tuán)隊(duì)。她將研究聚焦于化膿性鏈球菌。為了更好地理解化膿性鏈球菌，卡彭蒂耶決定全面研究這種細(xì)菌的基因調(diào)控方式。這一決定讓她在發(fā)現(xiàn)基因剪刀的道路上邁出了第一步。

科學(xué)——如偵探故事一樣曲折

在卡彭蒂耶仔細(xì)地研究化膿性鏈球菌的同時(shí)，杜德納正學(xué)習(xí)有關(guān)CRISPR系統(tǒng)的知識(shí)。

杜德納有著強(qiáng)烈的求知欲。一天，她的父親將詹姆斯·沃森寫的《雙螺旋》放在了她床上。詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克解明DNA分子結(jié)構(gòu)的故事仿佛一部偵探小說，與杜德納在學(xué)校課本中讀到的科學(xué)知識(shí)迥異。她被科學(xué)研究的過程深深吸引了，并意識(shí)到科學(xué)不只是簡單地列舉事實(shí)。

不過，開始親自解決科學(xué)之謎時(shí)，她并未將注意力放在DNA上，而去關(guān)注了DNA的“分子同胞”——RNA。2006年，她在加州大學(xué)伯克利分校領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)專注于RNA研究二十年了。那時(shí)她已經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)成功的研究者，并且是許多開創(chuàng)性項(xiàng)目的帶頭人。同時(shí)她剛剛開始進(jìn)入一個(gè)激動(dòng)人心的新興領(lǐng)域——RNA干擾。

而在2009年，卡彭蒂耶得到了一個(gè)在瑞典北部于默奧大學(xué)研究的好機(jī)會(huì)。此時(shí)，她對(duì)能夠調(diào)控基因的小RNA分子非常感興趣，早在柏林進(jìn)行科研工作時(shí)，她就已經(jīng)同其他研究者們一起為化膿性鏈球菌中的RNA測序。卡彭蒂耶并且于2011年3月發(fā)表了對(duì)tracrRNA的新發(fā)現(xiàn)。她知道接下來將會(huì)發(fā)生一些激動(dòng)人心的事情。

在接下來對(duì)CRISPR-Cas9系統(tǒng)的研究中，卡彭蒂耶迫切地希望與一位生物化學(xué)家合作。自然而然地，她選擇了詹妮弗·杜德納。于是那個(gè)春天，當(dāng)卡彭蒂耶被邀請前往波多黎各參加一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議、講述她的發(fā)現(xiàn)時(shí)，她的目標(biāo)就是同這位經(jīng)驗(yàn)豐富、技藝高超的伯克利研究員——杜德納見面。

波多黎各咖啡館里，改變?nèi)松木蹠?huì)

在會(huì)議的第二天，她們恰巧在一家咖啡館碰了面。杜德納的一名同事介紹她們認(rèn)識(shí)了對(duì)方。就這樣，她們開始了正式的合作……

經(jīng)過大量的頭腦風(fēng)暴和無數(shù)次失敗的實(shí)驗(yàn)，她們最終在實(shí)驗(yàn)中加入了tracrRNA。在此之前，她們曾認(rèn)為只有當(dāng) CRISPR-RNA 被切割成活性形式時(shí)，tracrRNA才是必需的。但是一旦Cas9遇上了tracrRNA，每個(gè)人都在等待的事終于發(fā)生了——DNA 分子被切割成了兩部分。

鏈球菌已經(jīng)演化出的這種對(duì)抗病毒的武器簡單而有效，甚至可說是非常出色。基因剪刀的歷史本可能就停在此處——有一種能給人類帶來巨大痛苦的細(xì)菌，卡彭蒂耶和杜德納發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)菌體內(nèi)的一個(gè)基本運(yùn)行機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)本身就足夠令人震驚，但準(zhǔn)備充分的大腦還能抓住更稍縱即逝的機(jī)會(huì)。

一個(gè)劃時(shí)代的實(shí)驗(yàn)

她們決定嘗試去簡化基因剪刀。利用關(guān)于tracrRNA 和 crispr-RNA 的新知識(shí)，她們找到了將兩者融合成一個(gè)分子的方法，并命名為引導(dǎo) RNA。利用這種簡化的基因剪刀，她們做了一個(gè)劃時(shí)代的實(shí)驗(yàn)——研究是否可以控制這種基因工具，使其在研究者想要的位置上切割 DNA。

到了這個(gè)時(shí)候，她們知道自己即將取得重大突破。她們從杜德納實(shí)驗(yàn)室的冰箱里拿了一個(gè)現(xiàn)成的基因，然后選擇5個(gè)不同的位點(diǎn)去切割這個(gè)基因。然后，她們修改了剪刀的 CRISPR 部分，使其序列與將要裁剪的部分相匹配。結(jié)果是壓倒性的大勝。DNA 分子在正確的位置，被精確地切割了。

在此之前，改變細(xì)胞或生物體里的基因是非常耗時(shí)的，有時(shí)甚至是不可能的。而研究人員用上基因剪刀之后，理論上想切哪段基因就可以切哪段基因。然后，再用細(xì)胞自身的系統(tǒng)來做DNA修復(fù)，改寫生命代碼就很容易了。

（摘自微信公眾號(hào)“果殼”，有刪改）

【適用話題】機(jī)遇 堅(jiān)持 命運(yùn) 科研精神