急性胰腺炎繼發胰腺內分泌功能不全的研究進展

劉雨 畢雅維 胡良皞 李兆申

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433

【提要】 AP繼發胰腺內分泌功能不全原因復雜，AP急性期血糖水平異常患者多數隨病情好轉可恢復正常，部分患者遠期會發生胰腺內分泌功能不全。AP急性期及遠期胰腺內分泌功能不全與病因、病情輕重、治療方式等多種因素相關。

AP是多種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應[1]。近年來AP的發病率不斷上升，成為國內外常見的消化系統急癥[2-3]。AP繼發的胰腺內分泌功能異常嚴重影響患者的預后[4]，尤其糖尿病對視網膜、腎臟、心血管等器官均有損害，顯著降低患者的生活質量。本文就近年來AP繼發胰腺內分泌功能不全的研究進展進行綜述。

一、AP繼發胰腺內分泌功能不全的原因

AP繼發胰腺內分泌功能異常的原因復雜，急性期(恢復經口進食后3個月內)和遠期(恢復經口進食后3個月以上)出現胰腺內分泌功能異常的原因不同[5]。AP急性期患者血糖升高多是一過性的，其原因主要包括：(1)AP發作時患者處于應激狀態，交感神經興奮性增加，使機體胰高血糖素、生長激素等促分解代謝的激素分泌水平增加，從而導致糖異生作用增強，脂肪和蛋白質等物質分解增加，肝臟葡萄糖生成增多，而胰島素相對缺乏，所以血糖升高；(2)AP急性期胰腺組織存在微循環障礙，發生水腫、缺血、壞死，在一定程度上影響了胰島素的分泌和釋放，使血糖升高；(3)AP急性期胰腺細胞受損，α細胞釋放儲存的胰高血糖素，升高血糖；(4)AP時高血糖的內環境導致單核巨噬細胞過度氧化應激，炎癥遞質和細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等大量釋放，抑制胰島素分泌，增加糖異生和胰島素抵抗而進一步升高血糖[6]。隨著急性炎癥的消退，AP遠期患者胰腺組織逐漸恢復，但部分患者仍會出現胰腺內分泌功能不全，即發生糖尿病前期或糖尿病，這主要是由于胰腺細胞壞死或胰腺纖維化，引起胰島功能損傷，β細胞分泌內源性胰島素不足，或胰多肽缺乏，出現胰島素抵抗所致[7]。

二、AP繼發胰腺內分泌功能不全的發生率

1．AP急性期胰腺內分泌功能不全發生率：既往文獻報道AP患者急性期胰腺內分泌功能不全的發生率為8.7%～70%。葛春林等[8]研究發現24.2%的輕癥AP患者在AP發病3 d內出現應激性高血糖，血糖水平8.6 mmol/L左右，隨著病情好轉，患者在1～2周內空腹血糖恢復正常；而70.0%(23/33)重癥AP患者有出現急性期血糖升高，其中6例因非糖尿病相關因素死亡，其余17例隨著病情好轉，血糖亦于治療后1～4周逐漸恢復正常。Petrov等[9]發現8.7%(6/69)重癥AP患者急性期發生血糖升高。Eckerwall等[10]發現57.1%(28/49)重癥AP患者在發病7 d內出現血糖升高(血糖≥10 mmol/L)，這部分患者在隨訪6個月時血糖恢復正常水平。AP急性期出現的血糖升高多是一過性的，但也有研究發現AP急性期出現血糖升高的患者遠期糖尿病發病率增加。張毅等[11]發現22.2%輕癥AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中約35.7%患者在AP遠期出現了糖尿病，而62.5%重癥AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中46.7%在AP遠期出現了糖尿病。

2．AP遠期胰腺內分泌功能不全發生率：AP遠期患者發生胰腺內分泌功能不全是由于不可逆胰腺損傷引起的，其發生率為5.0%～60.2%。Soo等[12]對162例AP患者至少隨訪10個月后發現，40.7%出現糖尿病前期。一項臺灣研究對12 284例AP患者隨訪10個月后發現5.0%患者出現新發糖尿病[13]。Winter Gasparoto等[7]對AP患者平均隨訪2.9年后發現43.7%出現糖尿病前期，31.3%出現糖尿病。Tu等[14]對256例AP患者平均隨訪42個月后發現，60.2%發生了糖尿病。 Pelli等[15]對46例AP患者平均隨訪47個月后發現，37%出現了新發糖尿病。Nikkola等[16]研究了114例AP患者，隨訪13年后發現55%出現了糖尿病或糖尿病前期。臺灣一項大宗研究長期隨訪了2 966例AP患者和11 864名健康對照者，結果發現AP發生后前3個月糖尿病發生率為60.8/1 000人年，而對照人群為8.0/1 000人年，AP患者前3個月發生糖尿病的風險是對照人群的5.9倍；AP發生3個月以后糖尿病發生率為22.5/1 000人年，而對照人群為6.7/1 000人年，AP發生3個月以后發生糖尿病的風險是對照人群的2.54倍[17]。Gupta等[5]也發現AP患者經過平均31.3個月隨訪后，共40%患者發生糖尿病，AP發病后第1年內發生糖尿病的風險最高。表明隨著隨訪時間的延長，患者年齡增大，AP遠期胰腺內分泌功能不全比例也逐漸增高。由于AP發生后第1年患者出現胰腺內分泌功能不全風險更高，提示臨床工作中應注意AP后第1年對患者的血糖監測及調控，以及對患者胰腺內分泌功能的長期隨訪。

三、AP急性期胰腺內分泌功能不全的影響因素

AP急性期發生胰腺內分泌功能不全主要與病程輕重及治療方式有關。張毅等[11]發現重癥AP患者出現急性期血糖升高的比例約為輕癥AP患者的3倍。AP急性期治療方式會影響其胰腺內分泌功能不全的發生。McClave等[18]研究發現重癥AP急性期患者中，接受全胃腸外營養者在病程前5 d平均血糖水平顯著升高(P<0.05)，而接受全腸內營養者血糖水平無明顯變化。Eckerwall等[10]報道重癥AP患者急性期前7 d接受全胃腸外營養者比腸內營養者發生血糖升高的風險更高(80.8%比30.4%，P<0.001)。Petrov等[9]發現重癥AP患者急性期接受全胃腸外營養的患者發生血糖升高的比例(14.7%)比接受全腸內營養的患者(2.9%)大約高3倍多。

四、AP遠期胰腺內分泌功能不全的影響因素

1．AP嚴重程度對AP遠期胰腺內分泌功能不全的影響：AP輕重不同導致胰腺損傷不同，繼發胰腺內分泌功能不全的比例也不同。Tu等[14]研究發現胰腺壞死50%以上是AP后新發糖尿病的危險因素。Garip等[19]對AP患者隨訪32個月后發現，56.4%重癥AP患者發生內分泌功能不全，23.2%輕癥AP患者發生糖尿病。Koziel等[20]隨訪觀察了AP患者1年，發現重癥AP患者比輕癥AP患者發生內分泌功能不全的比例高(18.6%比9.8%)。 Gupta等[5]通過亞組分析發現，合并感染的AP患者及接受胰腺壞死清除術的患者遠期發生糖尿病的風險較未感染及未行壞死清除術的患者更高。Chandrasekaran等[21]隨訪AP患者18.4個月后，發現胰腺壞死50%以上且合并感染的患者新發糖尿病的風險明顯升高。但也有學者認為不同AP嚴重程度與發生糖尿病的風險無明顯關系。Winter Gasparoto等[7]發現AP后胰腺內分泌功能與胰腺壞死的范圍無明顯相關性。Lee等[22]對3 187例AP患者和709 259例無AP對照組隨訪研究發現，AP患者比一般人群發生糖尿病的風險高2.15倍，重癥AP患者發生糖尿病風險比一般人群高2.22倍，但輕癥、中度重癥AP患者與重癥AP患者發生糖尿病的風險差異無統計學意義。Shen等[17]按照AP輕重程度對患者分組，比較發現輕癥AP和重癥AP發生糖尿病的風險差異無統計學意義。

胰腺損傷程度不同導致AP嚴重程度不一，對不同嚴重程度的AP患者治療方式也不同。AP的治療方式主要包括藥物治療、超聲內鏡引導下的引流術、外科手術引流及胰腺壞死組織清除等[23]。與手術治療相比，藥物治療和內鏡引導下引流的患者病情較輕，治療創傷也較小，因此出現胰腺內分泌功能不全的風險低，而外科手術的患者病情重，胰腺組織損傷大，且手術創傷大，因此發生胰腺內分泌功能不全的風險較高。Connor等[24]研究了88例接受胰腺壞死清除術的患者，發現33%患者術后發生了胰腺內分泌功能不全。Bavare等[25]發現接受經皮插管引流和(或)壞死清除術的AP患者發生糖尿病的風險高于未行經皮插管引流和(或)壞死清除術的患者。Rana等[26]所做的一項回顧性研究對AP患者經過平均22.3個月隨訪，19.2%接受超聲內鏡引導下經胃壁引流的患者發生了糖尿病，而44%外科手術患者發生了糖尿病，經內鏡引流患者發生糖尿病風險低于外科手術治療的患者，但二者差異無統計學意義。

2．不同病因對AP遠期胰腺內分泌功能不全的影響：AP病因包括膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥性和特發性[1]。不同病因引起的AP的胰腺內分泌功能損傷也有差異。一項臺灣大宗報道認為酒精性AP比膽源性AP更容易導致AP后新發糖尿病，其中3.6%膽源性AP患者發生了糖尿病，6.7%酒精性AP患者發生了糖尿病，多因素分析結果發現酒精性AP后新發糖尿病的風險比膽源性AP高1.9倍[13]。酒精性AP是一個多因素參與的疾病，乙醇的直接毒性作用及其在胰腺中的代謝產物的毒性作用[27]，均可導致胰腺腺泡細胞和分支導管的阻塞，進一步導致胰酶激活，損傷胰腺。同時胰腺星狀細胞被乙醇、乙醇代謝產物等刺激后發生肌成纖維細胞樣改變，從而導致胰腺進行性炎癥或纖維化，胰島細胞減少，內分泌功能下降[27]。我國一項研究發現同一隨訪間期不同病因AP相比，高三酰甘油血癥性AP較其他類型AP更容易發生血糖代謝異常[28]。上述研究結果不同，可能是因為研究人群的生活習慣(如飲酒等)不同。但也有學者認為AP病因與其發生糖尿病的風險無關[29]。不同病因的AP發生胰腺內分泌功能不全的差異尚需更大樣本量、更長隨訪時間的研究進一步探索。

3．其他影響AP遠期胰腺內分泌功能不全的因素：AP是多因素參與引起的疾病，AP遠期胰腺內分泌功能不全的發生也受多因素影響。一項回顧性隊列研究探討了AP遠期胰腺內分泌功能不全的危險因素，發現AP發生5年后患者出現高血糖的風險明顯增加，有高脂血癥者風險為2.52倍，有脂肪肝者風險為1.87倍，有高血壓者風險為1.78倍，膽源性AP做過ERCP者發生高血糖的風險比藥物治療者高4.62倍，隨機血糖>8.33 mmol/L、脂肪脫氫酶>350 U/L、血鈣<1.75 mmol/L、肌苷激酶升高也是導致AP后血糖升高的因素[30]。另外，血型也和AP后血糖升高有關，AB型血的患者AP后出現高血糖的風險比O型血患者高2.92倍[29]。張毅等[11]發現AP急性期高血糖是AP患者遠期出現糖尿病的危險因素。Wu等[31]研究發現肥胖、糖尿病相關癥狀、高脂血癥可增加AP后空腹血糖濃度升高及糖化血紅蛋白異常的發生風險。Gupta等[5]通過亞組分析發現，主胰管形態不規則、存在主胰管擴張或胰腺假性囊腫的患者發生糖尿病的比例更高。Shen等[17]研究了2 966例AP初發的患者，隨訪后發現，AP發生3個月后男性發生糖尿病的風險比健康對照組高3.21倍，而女性發生糖尿病的風險比健康對照組高1.58倍，男性AP患者發生糖尿病的風險明顯高于女性。因此性別也是一個重要的影響因素。但Vujasinovic等[29]研究發現不同性別的AP患者新發糖尿病的風險差異無統計學意義。

AP繼發胰腺內分泌功能不全原因復雜，AP急性期血糖水平異常大多數隨著病情好轉可以恢復正常，但也有部分患者遠期仍會發生糖尿病。AP急性期及遠期內分泌功能不全與病因、病情輕重、治療方式等種多因素有關，明確AP繼發胰腺內分泌功能不全的危險因素有利于早期采取措施，從而降低胰腺內分泌功能不全的發生率。

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