高齡孕產婦發生不良妊娠風險的列線圖模型建立

張彩霞，索 靜

（內蒙古醫科大學附屬醫院婦產科，內蒙古 呼和浩特 010050）

隨著人們生活水平的提高和二胎政策的全面放開，高齡孕產婦的比例逐漸增加[1]。高齡孕產婦由于年齡的增長，身體機能逐漸下降，以及社會心理壓力較大，出現不良妊娠結局的風險系數更大[2]。產婦不良妊娠結局嚴重影響母嬰的生活質量甚至導致新生兒死亡，加重家庭經濟負擔[3]，故掌握高齡孕產婦發生不良妊娠的風險因素并進行及早預測、防控具有重要的臨床意義。基于此，本研究回顧性分析2018-08～2019-02我院253例高齡孕產婦的臨床資料，使用Logistic回歸方程篩選發生不良妊娠的危險因素，并根據篩選結果建立相關列線圖預測模型，旨在給臨床降低高齡孕產婦不良妊娠發生率提供科學參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018-08～2019-02于我院分娩的253例的孕產婦。入選標準:（1）年齡在35～45歲；（2）臨床一般資料和妊娠合并癥及并發癥資料完整；（3）單胎妊娠者；（4）有知情同意過程且簽署知情同意書。排除標準:（1）近期行重大手術者；（2）患有惡性腫瘤者；（3）無認知功能和溝通障礙者；（4）嚴重肝、腎功能不全者；（5）妊娠期間嚴重感染者。本次研究經醫院倫理委員會審批通過。納入的253例的孕產婦中，平均年齡為39.12±3.54歲，發生不良妊娠結局44例，正常分娩的產婦209例，分別設為不良妊娠結局組和正常妊娠結局組。

1.2 觀察指標

收集所有納入孕產婦的臨床一般資料和妊娠合并癥及并發癥資料，一般資料包括年齡、文化程度、工作強度、流產史、孕次、早孕反應程度、孕期感染史、分娩方式及凝血功能是否異常，妊娠合并癥及并發癥資料包括妊娠合并貧血、妊娠合并甲減、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血壓（HDCP）、妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）、子宮收縮乏力、胎盤前置、胎膜早破（PROM）、羊水異常、胎兒生長受限（FGR）及胎盤粘連/殘留/植入。

1.3 統計學分析

數據均在微機上使用SPSS 22.0統計軟件包進行分析，單因素計數資料組間比較采用χ2檢驗，經分析將有統計學意義（P＜0.05）的項目作為自變量，再進行多因素Logistic回歸分析。基于篩選出的危險因素，采用R（R3.5.3）軟件包和rms程序包建立列線圖模型。應用caret程序包進行Bootstrap法做內部驗證，采用一致性指數（C-index）、校正曲線、ROC曲線評估模型的預測能力。

2 結果

2.1 兩組一般資料單因素分析

兩組文化程度、工作強度、流產史、孕次、早孕反應程度、孕期感染史、分娩方式均無統計學差異（P＞0.05），年齡為40～45歲和凝血功能異常的產婦發生不良妊娠的概率偏大，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 兩組一般資料單因素分析Tab.1 Univariate annalysis of two sets of general data

類別工作強度大統計值χ2=1.434 P值0.231流產史χ2=0.225 0.635孕次是否是否≥4 χ2=0.152 0.697＜4早孕反應程度χ2=4.924 0.085孕期感染史χ2=2.283 0.131分娩方式無輕重是否順產χ2=1.001 0.317剖宮產凝血功能異常χ2=9.618 0.002是 否不良妊娠結局組（n=44）25 19 8 36 2 42 7 19 18 5 39 31 13 11 33正常妊娠結局組（n=209）98 111 32 177 7 202 21 128 60 11 198 162 47 18 191

2.2 兩組妊娠合并癥及并發癥資料單因素分析

兩組妊娠合并貧血、子宮收縮乏力、PROM、羊水異常、FGR、胎盤粘連/殘留/植入等情況均無統計學差異（P＞0.05），兩組妊娠合并甲減、GDM、HDCP、ICP和胎盤前置差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 兩組妊娠合并癥及并發癥單因素分析Tab.2 Univariate analysis of pregnancy complicatons and complications in two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析結果

根據兩組孕產婦的臨床一般資料和妊娠合并癥及并發癥資料對比結果，對年齡、凝血功能異常、妊娠合并甲減、GDM、HDCP、ICP和胎盤前置作二元Logistic回歸分析（見表3），結果表明:年齡（OR=4.479，95%CI:1.989～10.087）、凝血功能異常（OR=3.855，95%CI:1.435～10.361）、妊娠合并甲減（OR=6.041，95%CI:1.891～19.293）、GDM（OR=4.108，95%CI:1.640～10.287）、HDCP（OR=2.509，95%CI:1.067～5.900）、ICP（OR=11.071，95%CI:2.696～45.464）及 胎 盤前 置（OR=5.114，95%CI:1.827～14.318）為高齡孕產婦發生不良妊娠的獨立危險因素，具有統計學差異（P＜0.05），均與高齡孕產婦發生不良妊娠高度相關。

表3 多因素Logistic回歸分析結果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis results

2.4 預測高齡孕產婦發生不良妊娠的列線圖風險模型的建立

本研究基于年齡、凝血功能異常、妊娠合并甲減、GDM、HDCP、ICP及胎盤前置這7項獨立危險因素建立預測高齡孕產婦發生不良妊娠的列線圖模型（見圖1）。使用Bootstrap內部驗證法對模型進行驗證，結果顯示:校正曲線與理想曲線擬合良好（見圖2）；C-index指數 高 達0.807（95%CI:0.765～0.849），ROC曲線下面積較大（見圖3），說明本研究列線圖模型具有較好的預測能力。

3 討論

西方國家和亞洲國家的平均孕產婦年齡一直在穩步上升[4]，國內外均報道高齡孕產婦不良妊娠結局的發生率較高[5，6]，給產婦以及新生兒的個人和家庭帶來巨大的負面影響，不良妊娠結局已成為嚴重的公共健康和人口素質問題。據報道，高齡孕產婦不良妊娠結局的危險因素較多[7]，本研究通過調取孕產婦的臨床一般資料和妊娠合并癥及并發癥資料，較為全面篩選出高齡孕產婦發生不良妊娠的獨立危險因素。結果顯示:年齡（OR=4.479，95%CI:1.989～10.087）、凝血功能異常（OR=3.855，95%CI:1.435～10.361）、妊娠合并甲減（OR=6.041，95%CI:1.891～19.293）、GDM（OR=4.108，95%CI:1.640～10.287）、HDCP（OR=2.509，95%CI:1.067～5.900）、ICP（OR=11.071，95%CI:2.696～45.464）及胎盤前置（OR=5.114，95%CI:1.827～14.318）為高齡孕產婦發生不良妊娠的獨立危險因素，具有統計學差異（P＜0.05），均與高齡孕產婦發生不良妊娠高度相關。

本次研究中高齡孕產婦的不良妊娠發生率高達17.39%（44/253），較適齡孕產婦明顯升高[8]，說明≥35歲的高齡孕產婦是發生不良妊娠的高危人群。Marozioi等[9]研究發現:產婦40歲以上是不良妊娠結局的獨立危險因素，與本文的研究結果一致。隨著女性年齡的增加，機體代謝功能和免疫功能逐漸下降，導致內分泌易失調影響子宮內膜功能，且年齡相關慢性疾病的發生率也隨之升高[10]，從而影響母嬰的正常分娩。同時，本文中存在凝血功能異常的孕產婦發生不良妊娠的概率更大，凝血功能異常易引發出血性疾病和血栓栓塞性疾病，Julia[11]指出，無論是遺傳性還是后天性血栓形成癥都與不良妊娠結局有關，且凝血功能較差的產婦易引發產后出血，導致不良分娩的風險更高。本次研究中發現妊娠合并甲減、GDM、HDCP、ICP及胎盤前置等妊娠合并癥及并發癥嚴重影響高齡產婦的正常分娩，具體原因是:（1）妊娠合并甲減的孕產婦甲狀腺素合成及分泌減少，生理效應不足引起機體代謝降低，臨床表現為疲乏軟弱，心搏緩慢，生活質量受損[12]，導致高齡孕產婦發生不良妊娠的風險的增加，與Kudugunti[13]的報道一致；（2）GDM的孕產婦對抗胰島素的敏感性降低，導致胰島素的需求量增加，胰島素的用量難以控制導致妊娠期間血糖不平穩，易發生感染以及酮癥酸中毒甚至危及生命[14]，且產婦多飲多食多尿，胎兒易成巨大兒導致難產的概率增高；（3）HDCP是一種全身性、難料預后、累及多臟器的疾病，產婦全身小血管痙攣導致灌流減少[15]，嚴重威脅產婦妊娠結局。Turpi報道，HDCP可能與血管生成調節因子和氧化應激生物標記物失衡所致的內皮功能障礙相關，是不良妊娠結局的危險因素，與本文研究結果一致；（4）ICP會對脂溶性維生素的吸收產生不利影響，導致孕產婦凝血功能異常以及糖、脂代謝紊亂。同時也會危及胎兒，誘發胎膜早破、FGR、羊水胎糞污染等問題，使圍產兒的患病率和死亡率增加，故ICP是導致高齡孕產婦發生不良妊娠的危險因素，與Jin報道中相關的闡述一致；（5）胎盤前置會導致母體子宮胎盤下段收縮力差胎盤不易剝離，剝離后血竇閉合而大出血，引起產婦失血以及誘發羊水栓塞。且胎盤前置也會使胎兒宮內缺氧、宮內窘迫、甚至新生兒死亡等不良妊娠結局的發生率增高。

列線圖（Nomogram圖）是一種能綜合分析臨床事件風險的數學模型，本研究基于多因素回歸分析將篩選出的7項危險因子進行整合，并根據各項貢獻率將相應指標按照一定的比例分布在同一平面上，從而繪制得到預測高齡孕產婦發生不良妊娠的列線圖模型。模型將繁瑣的回歸方程轉換為可視、可讀的圖形，實際應用方便快捷，且經Bootstrap內部驗證在預測操作系統中具有良好的準確性，臨床人員可以根據每項危險因素的評分定量化、個體化評估高齡孕產婦發生不良妊娠的風險，積極做好不良妊娠結局的預防工作。

綜上所述，高齡孕產婦發生不良妊娠的風險較高，年齡、凝血功能異常、妊娠合并甲減、GDM、HDCP、ICP及胎盤前置等因素是高齡孕產婦發生不良妊娠的獨立危險因素。相關列線圖預測模型的建立能夠提高對高齡孕產婦發生不良妊娠的診斷效能，有利于臨床篩查高風險孕婦和制定針對性的防控措施，臨床應用價值較高，值得進一步推廣使用。