新型冠狀病毒肺炎急性肺水腫病理生理機制及治療建議

郭 浩 李溫斌

2019年12月以來，湖北省武漢市陸續發現了多例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，隨著疫情的蔓延，我國其他地區及境外也相繼發現了此類病例。截至2020年2月26日，全國累計確診78 205例，在國家的聯防聯控機制下，大量患者經過積極救治，治愈出院30 129例，然而仍然有2 718例不治身亡，死亡率高達3.48%[1]。重癥患者死亡率高達61.5%[2]。

作者為支援武漢一線臨床醫生，從臨床治療過程中上發現引起患者死亡的主要因素是低氧血癥。首例COVID-19逝者遺體解剖報告指出[3]：雖然此前由COVID-19死者尸體穿刺取樣獲得的組織局部病理學改變提示，COVID-19病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒引起的病理特征非常類似。但從此例系統解剖大體觀察，其肺部纖維化及實變沒有SARS導致的病變嚴重，而滲出性反應較 SARS 明顯。根據臨床特征結合肺部病理改變分析：低氧血癥血癥的發生與病毒感染導致肺間質水腫有關。本文主要針對 COVID-19 誘發肺水腫病理生理機制進行研究探討，同時基于病理生理改變對治療提出個人意見。

1. COVID-19病原學特點

COVID-19屬于β屬冠狀病毒, 有包膜, 顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140nm。研究表明COVID-19是不分節段的單股正鏈RNA病毒，核酸序列與蝙蝠冠狀病毒的同源性達到90%以上。冠狀病毒被覆包膜，包膜表面由S蛋白構成的棒狀結構，作為病毒主要的抗原蛋白之一，是病毒分型主要基因，S蛋白與人ACE2相互作用從而感染人的呼吸道上皮細胞；N蛋白包裹病毒基因組，主要做診斷抗原。

根據目前流行病學調查發現：該病毒主要通過飛沫傳播傳，其傳染性強，且已經確認該病毒具有人傳人的特點。人群具有普遍易感，潛伏期一般為3～7d，最長14d；甚至無癥狀感染者也可能成為傳染源。其中老年人以及有基礎疾病者感染后病情較重，嚴重者可導致患者死亡。

2. 急性肺水腫發生機制

急性肺水腫是肺間質內過量液體積聚和/或溢入肺泡腔內造成的。無論哪一種肺水腫，總是先形成間質性肺水腫，加重后發展為肺泡水腫。肺水腫按照病因可分為心源性或非心源性原肺水腫。前者屬于流體靜壓性肺水腫，是肺毛細血管流體靜壓增高和血漿膠體滲透壓下降引起所引起的，故又稱血液動力性肺水腫。主要見于急性左心衰竭。而非心源性肺水腫病因繁多，如病毒細菌感染、過敏、中毒、高原反應等。它是各種原因引起的肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性增高，以及淋巴管功能不全引起的。這兩類肺水腫雖說發病機制不完全相同，但總體機制是全身血流動力狀態和毛細血管通透性失衡。概括起來包括以下四種病生機制。

①肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性增高：主要是肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性增高，其機制可能是物理、化學或生物學因子直接或間接改變了肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮的結構，造成肺毛細血管通透性增高后，造成本不能通過的大分子蛋白滲出到組織間隙，從而升高了肺毛細血管內外膠體滲透壓，加速組織間隙液體聚積，當增加速度超過淋巴回流時，就出現間質性肺水腫，病情加重后發生肺泡上皮結構變化，蛋白質和液體滲入肺泡而出現肺泡水腫。肺毛細血管壁通透性增高與某些化學介質，如組胺、緩激肽，前列腺素、白細陰離子蛋白和蛋白水解酶等的作用有關。血小板、中性粒細胞和肥大細胞釋放的溶酶，能提高其通透性。白細胞釋出自由基也是造成內損傷的重要因素。白細胞、肥大細胞釋放的組胺樣物質，能使內皮細胞收縮蛋白發生收縮，導致相鄰細胞間出現較大的裂隙。

②肺毛細血管流體靜壓增高： 正常生理情況下，肺毛細血管靜水壓約為10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而組織間隙靜水壓約為 -2 mmHg，推動微血管濾過壓力差約為12 mmHg，使肺毛細血管持續性凈濾過。對于體質量70 kg的健康人，肺毛細血管凈濾過量約0.3 mL/min[4]，而肺組織間液的淋巴回流速率約20 mL/h，使血管外肺水的生成與淋巴回流呈動態平衡。當發生急性左心衰竭時，肺毛細血管靜水壓短時間內明顯升高，導致微血管濾過壓力差顯著升高，單位時間內肺毛細血管凈濾增加，引起間質性水腫。由于肺間質最多僅能容納100 mL液體，因此，如果肺間質水腫持續加重，可使液體通過肺泡上皮細胞間隙進入肺泡，從而導致肺泡內水腫。

③血漿膠體滲透壓下降：血漿膠體滲透壓主要由血漿蛋白構成，其中白蛋白含量多，是構成血漿膠體滲透壓的主要成分。血漿膠體滲透壓對于調節血管內外水分的交換，維持血容量具有重要的作用。研究發下：即便是無左心衰竭的患者，在血漿蛋白減少的條件下，中度體液負荷(大量輸液)就足以引起肺水腫；臨床給休克病人輸入大量晶體溶液則更容易引起肺水腫，考慮與血漿蛋白被稀釋很有關系。

④淋巴管功能不全，可致肺液體交換失衡：肺毛細血管凈濾增加時，肺淋巴管會出現代償性擴張。如慢性間質性肺水腫患者的淋巴回流速率可達正常值的5～10倍，但這種代償性改變多見于慢性疾病。慢性二尖瓣狹窄患者的肺毛細血管靜水壓可高達 40mmHg，也未見發生致命性肺水腫；但當肺淋巴管功能不全時，這種代償就受限制，引起肺水腫發生。

3.COVID-19急性肺水腫機制

COVID-19是病毒性肺炎中的一種，其病理生理改變，符合病毒性肺炎的變化。具體機制主要是由于肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性增高所造成的，也就是所謂的通透性肺水腫。通透性增高后，微血管內的蛋白和液體滲入間質，當積聚超過淋巴回流時，就出現間質性肺水腫。繼而肺泡上皮結構發生變化，蛋白質和液體滲入肺泡而出現肺泡水腫。

在正常生理狀態下，肺部水鹽轉運平衡主要依靠Na+、 CL-的主動轉運，CL-轉運依賴并抑制 Na+定向轉運。肺泡液體轉運的驅動力主要來源于離子轉運所形成的濃度差，而水通道蛋白在肺泡液體中轉運作用很小[5]。病毒能激活體內信號轉導系統，使正常肺部離子轉運障礙，并降低水通道蛋白的表達，從而發展成為肺水腫，影響肺換氣功能；此外，還可以破壞呼吸道對外界病原體的防御功能，導致繼發性細菌、真菌感染，使低氧血癥更為嚴重，甚至導致患者死亡。

分布于人體肺部、腎臟等器官的上皮鈉通道(epithelial sodium channel，ENaC)對肺部液體的清除具有重要作用。病毒感染通過激活體內信號轉導途徑與免疫系統，以及病毒表面活性物質，抑制 ENaC 離子轉運功能，導致肺部液體的平衡狀態打破[6]。此外，病毒影響CL-、K+的轉運，同樣也破壞正常的肺部液體清除機制，造成肺水腫。

急性肺水腫在顯微鏡下分為三個期：間質期、肺泡壁期和肺泡期。根據分期不同，其對機體的損害程度不同，其中間質期最輕，肺泡期最重。肺水增加和肺泡表面活性物質的減少，可降低肺順應性，增加呼吸做功。肺間質和肺泡壁液體潴留，可增加彌散距離，影響CO2、O2的彌散，早期以低氧血癥更為明顯，后期并發高碳酸血癥。

總之，COVID-19肺水腫的病理生理機制如下：①肺毛細血管通透性增高：病毒直接破壞和大量炎性介質間接損傷肺通透膜細胞，肺毛細血管通透性增高，引起肺間質水腫，臨床上表現為低氧血癥；如果血氣屏障繼續受損，則并發急性呼吸窘迫綜合征。②肺毛細血管內壓增高：見于病毒誘發的心肌炎、炎性介質導致的心功能降低，最終造成心肌收縮力下降，引起左心衰竭，引起肺毛細血管內壓力增高，致血管內液外滲產生肺水腫。如果再輸液過量會加重肺水腫。③血漿膠體滲透壓降低亦可導致肺水腫加重。

4. 急性肺水腫對機體危害

急性肺水腫影響肺順應性、彌散功能、V/Q比值以及呼吸類型。肺順應性下降，導致肺容積減小，出現了肺“僵直”，以致出現呼吸頻率增快與呼吸困難癥狀；小氣道的閉合容量常超過功能余氣量，導致肺泡塌陷；因肺順應性下降和氣道阻力增加，吸氣做功增加可達正常人的2～3倍，從而增加能量消耗與肌肉疲勞，當發生呼吸肌疲勞，不能代償性增加通氣以保證肺泡通氣量時，即出現CO2潴留和呼吸性酸中毒。由于肺間質滲出增加，導致呼吸膜的增厚，影響肺彌散功能、V/Q比值，臨床上常表現為低氧血癥，隨著病情進展可能會并發高碳酸血癥。

此外，急性肺水腫對血流動力學也是有影響的。當肺間質靜水壓力升高時，可壓迫附近微血管，增加肺循環阻力，使肺動脈壓力升高。低氧和酸中毒可以直接收縮肺血管，使肺動脈壓升高，進一步惡化血流動力學，加重右心負荷，嚴重者可引起右心功能不全。如不及時糾正，可因心力衰竭、心律失常而死亡。

結合以上，不難理解為什么在臨床上，新冠肺炎患者常伴有呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[7]。

5. 基于COVID-19急性肺水腫的病理生理機制，提出以下治療意見：

COVID-19感染在臨床上絕大部分表現為單純性感染，但也可導致重癥感染甚至危及生命。按照國家衛建委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》建議[8]進行治療。同時，根據我們提出的“強心補肺、心肺同治”理念，提出下列具體治療建議：

①控制容量狀態、適當脫水利尿：

在無腎功不全情況下可小劑量緩慢靜滴甘露醇。其原理：甘露醇注射液是高滲制劑，臨床上常通過高滲性脫水產生直接的藥理作用，消除腦水腫，能使腦水分含量減少，降低顱內壓。近幾年臨床研究表明[9]，甘露醇除了脫水、降顱壓、利尿等作用外，還能清除自由基、增加冠脈流量、增加腎小管流量、減輕肺水腫，改善氧和效果，提高氧分壓，有利于患者全身臟器功能恢復，保護和加強機體免疫系統抵抗病毒的能力。小劑量甘露醇處于兩方面考慮:首先基于以往研究，小劑量甘露醇與常規劑量甘露醇治療效果一致，且副作用小；其次，小劑量甘露醇能減少液體攝入，避免加重心臟負擔。我們曾對心臟術后合并肺部感染造成低氧血癥的患者使用，能夠明顯減輕和消除肺水腫，改善低氧血癥。資料正在總結中。

②盡早使用IABP使用：

IABP是通過股動脈將一根帶氣囊的導管置入到降主動脈內左鎖骨下動脈開口遠端，在心臟舒張期氣囊充氣，在心臟收縮期前氣囊排氣，起到輔助心臟的作用。它是心臟科一種常見常用的設備，使用費用低，安全有效！它能夠增加心輸出量20%～30%，同時降低心臟后負荷和肺靜脈壓，繼而降低肺毛細血管壓，緩解肺水腫，尤其是伴有心功能不全、心源性休克者患者療效更好！。

對于COVID-19感染患者，在常規糾正低氧血癥無效時不主張大量使用升壓藥，后者會增加心肌耗氧量，收縮周圍血管，影響全身臟器血供，降低機體免疫力。應盡早應用IABP治療，即使是血壓正常或偏高的情況下也應使用。將患者收縮壓維持在130～160 mmHg，同時應用擴血管藥物，增加周圍組織血供，即使在血氧含量偏低時依靠高血流灌注代償性保證全身臟器氧供，增加機體免疫力。

③推薦使用VV-ECMO+IABP：

國家衛建委制定的診療方案中也明確提到使用ECMO給予重癥患者生命支持治療，但在治療模式未做進一步推薦。查閱最新指南發現：眾多學者建議首選VV-ECMO、當出現心功能不全或者血流動力學不穩定時再改為VA或VAV模式。而作者推薦首選VV-ECMO+IABP。VV-ECMO主要是給予肺臟支持，當患者氧合改善后呼吸機參數的確會有較大的下降，避免持續高PEEP、高吸氧濃度對肺臟的繼發性損傷。然而COVID-19感染肺炎，不同于普通肺炎，其病情進展快，尤其是對于重癥患者，病情進展非常快，可快速進展為ARDS，并引起多器官功能衰竭。而使用VV模式只能解決肺臟問題，對循環、心肺、腸道沒有直接輔助作用。此外，近期發表于《Lancet》上針對 41 例確診新冠病毒感染患者的分析發現也提示有 12% 的患者出現了急性心肌損傷[10]。對于危重患者常伴有明顯的心肌損傷，心肌酶譜檢查肌鈣蛋白明顯升高，不能排除新冠肺炎患者中部分患者同時并發心肌炎，這類患者容易合并心源性休克、嚴重者甚至出現心臟驟停。所以，對于應用VV-ECMO患者，當氧合下降、循環不穩定、臟器功能不全時，推薦改用VV-ECMO+IABP或VAV-ECMO。不主張單純使用VA-ECMO，因經外周動脈植入的VA-ECMO者，因經ECMO氧合的血液難以到達冠狀動脈和腦部，心腦的氧供主要還是從心臟射出的低氧含量血液供應，所以VA-ECMO有可能難以解決心臟和腦子的血供，從而明顯降低VA-ECMO的治療效果，另外，長時間應用ECMO可引起血小板破壞，影響凝血系統，激活炎性反應，造成嚴重的并發癥，可造成患者死亡。所以，應慎用ECMO治療COVID-19感染肺炎患者。

綜上所述，結合最新尸檢報告[3]，分析COVID-19造成死亡的關鍵是肺間質水腫造成的低氧血癥！作者建議“強心補肺、心肺同治”的觀點！注重改善微循環，強化改善心臟及血流循環狀態，以及脫水利尿治療，糾正低氧血癥，提高機體免疫力。當然，該理念提出需要進一步從臨床給予驗證！