急性冠脈綜合征中平均血糖波動幅度的研究進展

郭奇鑫 黃進宇 高貝貝 童國新 陳銃銃

作者單位：310006 杭州市第一人民醫(yī)院（郭奇鑫 黃進宇 高貝貝 童國新 陳銃銃）211166 南京醫(yī)科大學(xué)（黃進宇）

急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是指冠心病急性發(fā)作的臨床類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-st-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），近年又將前兩者稱之為非ST段抬高型ACS。糖尿病所代表的高血糖癥候群，作為冠心病發(fā)生發(fā)展中重要的危險因素而被廣泛關(guān)注。近年研究發(fā)現(xiàn)，住院期間血糖是否平穩(wěn)相較于血糖值、糖化血紅蛋白及平均血糖這些廣泛應(yīng)用的血糖監(jiān)測指標(biāo)，具有更重要的臨床意義［1-2］。流行病學(xué)資料表明，合并糖尿病的ACS患者病死率會增加2～3倍，對這部分高危患者，一項新的監(jiān)測指標(biāo)：平均血糖波動幅度（Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE），作為病情發(fā)展和預(yù)后的獨立危險因素對預(yù)后的預(yù)測有越來越重要的作用［3］。本文復(fù)習(xí)近10年來關(guān)于MAGE和ACS中發(fā)生發(fā)展和其預(yù)后相關(guān)性文獻，探討MAGE這一新的指標(biāo)在ACS人群中檢測的重要性。

1 糖尿病患者MAGE與ACS患者病情進展與預(yù)后的關(guān)系

相比于管腔的固定狹窄，斑塊的穩(wěn)定性與冠脈事件的相關(guān)性更大，借助腔內(nèi)影像學(xué)觀察血管內(nèi)膜是否有新生血管的生成、炎癥細胞浸潤、斑塊脂質(zhì)核心的大小、纖維帽的厚度、點狀鈣化存在等來判斷斑塊的穩(wěn)定性。腔內(nèi)影像學(xué)作為介入醫(yī)生的第三只眼輔助判斷病變，臨床上使用的儀器是血管內(nèi)超聲（Intravenous ultrasound，IVUS）和光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence tomography，OCT）。多項高質(zhì)量前瞻性［4-5］研究借助OCT和IVUS中的虛擬組織學(xué)原理，測量斑塊體積指數(shù)和虛擬組織學(xué)判斷斑塊的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)高MAGE影響斑塊的纖維成分，使斑塊的性質(zhì)重構(gòu)，同時加重血管的斑塊負荷，影響經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)（PCI）新生內(nèi)膜的生長，而這部分研究人群，甚至嚴(yán)格控制PCI術(shù)前后的血脂水平，提示高MAGE可能作為除了高血脂之外的第二始動因素參與冠脈事件中。

1.1 糖尿病患者MAGE與不穩(wěn)定斑塊發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性 在一項［6］針對ACS人群（其中70%是STEMI患者）的前瞻性研究當(dāng)中，在球囊擴張和支架釋放之前，進行IVUS以及虛擬組織學(xué)測定斑塊的性質(zhì)，與入院后MAGE水平進行統(tǒng)計分析其相關(guān)性，提示高MAGE是高的脂質(zhì)成分、低的纖維組織和重斑塊負荷獨立危險因素。

研究發(fā)現(xiàn)，某次犯病的非罪犯病變常是下一次意外事件的罪犯病變，Kataoka等［7］通過監(jiān)測對ACS患者MAGE水平進行分組，對ACS患者首次PCI術(shù)后冠脈造影結(jié)果進行前后對比，通過狹窄程度的評估來預(yù)測病變的進展，結(jié)果顯示，高MAGE與某次非罪犯病變進展相關(guān)。在Gohbara等［8］進一步的研究中，借助OCT來觀測纖維帽的厚薄，發(fā)現(xiàn)輕至中度中冠脈病變更容易有薄的纖維帽，而薄纖維帽的發(fā)生和高MAGE研究組成正相關(guān)。不穩(wěn)定的斑塊才是ACS發(fā)病的關(guān)鍵而不是狹窄程度，冠脈病變進展和薄纖維帽的發(fā)生均和MAGE密切聯(lián)系，因此，預(yù)防下次病變的發(fā)生，MAGE水平成了關(guān)鍵指標(biāo)，對于此類患者，應(yīng)在圍術(shù)期嚴(yán)格控制MAGE水平，避免其再次發(fā)生心臟相關(guān)的不良事件。

1.2 糖尿病患者MAGE和ACS患者預(yù)后的相關(guān)性 不管是Zhang［9］還是 Su［10］，高 MAGE 對 ACS 預(yù)后有明確的判斷價值。在一項針對心梗1年隨訪的研究中，通過頭對頭進行糖化血紅蛋白、入院血糖和MAGE比較，得出了長期代謝異常和入院血糖與心臟不良事件未見明顯的相關(guān)性，只有高MAGE作為獨立的預(yù)測因素。Tsuchida等［11］的研究中通過控制STEMI患者住院期間MAGE低水平，觀測其與心肌損傷標(biāo)志的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)能有效減少心肌再灌注引起損傷和改善心肌梗死面積。Gohbara等［12］通過心臟磁共振檢查來確認(rèn)患者的心臟重構(gòu)和炎癥變化情況，7個月后的隨訪結(jié)果提示，發(fā)現(xiàn)在高MAGE水平的患者組雖然與心肌梗死的面積無相關(guān)性，但卻會導(dǎo)致心臟重構(gòu)和炎癥狀態(tài)持續(xù)存在，這種長期慢性炎癥的浸潤或許是不良預(yù)后的根源。因此，控制MAGE水平可能作為一種新的治療方案，幫助臨床醫(yī)生改善這類患者的預(yù)后。

作為目前該領(lǐng)域唯一的長期預(yù)后相關(guān)性的研究，通過對篩選的417例患者長達6年院內(nèi)外事件以及病情的觀測，Komada等［13］得出高MAGE導(dǎo)致ACS患者長期預(yù)后不良，預(yù)示今后血糖監(jiān)測的重心可能由單純的血糖值向血糖波動轉(zhuǎn)化。然而在HEART 2D研究中卻未得到陽性的結(jié)果，一方面，可能是因為胰島素的使用使得氧化應(yīng)激受到了抑制，另一方面，在實驗的設(shè)計上未采用CGMS的監(jiān)測，而且在胰島素的方案上和標(biāo)準(zhǔn)差的設(shè)置也有失偏頗，或許使用胰島素泵更加合理［14］。盡管目前缺乏多中心、大樣本、隨機、雙盲、臨床對照研究以及高質(zhì)量的Meta分析來支持MAGE對于ACS患者的影響，甚至還有部分相反的聲音，但將ACS患者MAGE水平控制于正常水平對患者的優(yōu)化管理以及防止并發(fā)癥具有重要意義。

2 非糖尿病患者MAGE與ACS患者病情進展與預(yù)后的關(guān)系

迄今為止，在糖尿病領(lǐng)域中MAGE和ACS的病情和預(yù)后的相關(guān)性研究較被認(rèn)可，而在非糖尿病領(lǐng)域中研究卻較少，主要是因為非糖尿病的ACS患者，即使有較大的血糖波動，但其監(jiān)測的數(shù)據(jù)仍處于正常范圍之內(nèi)，得不到重視。其次，糖尿病患者比非糖尿病患者的血糖波動大。MAGE對患者的評估應(yīng)當(dāng)區(qū)別對待，在非糖尿病患者中，波動正常值為 30～40mg/dl，而具有心血管時間發(fā)生意義的值為 60～70［15］，在非糖尿病患者之中仍劃分為正常血糖、糖耐量異常及空腹血糖受損的患者，糖耐量異常也是ACS預(yù)后差的關(guān)鍵因素，這可能與該種類型的患者病變的脂質(zhì)核心更大有關(guān)。

2.1 非糖尿病患者MAGE與不穩(wěn)定斑塊發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性 在非糖尿病患者領(lǐng)域中目前尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來證實高MAGE與ACS患者發(fā)病的相關(guān)性，只有在某些臨床研究［8］中的亞組分析中證實，有待進一步的臨床工作去證實，是下一階段該領(lǐng)域研究的重點之一。

2.2 非糖尿病患者MAGE和ACS患者預(yù)后的相關(guān)性 根據(jù)Mi SH等［16］對未合并糖尿病的STEMI患者長達3個月主要不良事件的隨訪，觀察患者的危險分層和心肌酶譜的情況，得到明顯的統(tǒng)計學(xué)差異水平，而根據(jù)入院血糖水平劃分組別，不管是主要心臟不良事件或者是次要終點事件均未達到統(tǒng)計學(xué)差異的要求，另外，雖然已經(jīng)隨機分組人群，但實驗組和對照組在心腎功能上有差別，可能對結(jié)果的判斷有所影響且危險分層劃分不適用于STEMI患者。進一步的研究中，Akasaka等［15］指出，MAGE和非糖尿病患者中冠心病患者不良心臟事件發(fā)生有關(guān)，而且如果嚴(yán)格控制ACS患者圍術(shù)期的平均血糖波動值，對于降低風(fēng)險和短期的預(yù)后十分有效，同時肯定了反應(yīng)性充血指數(shù)這一反應(yīng)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)在病理生理發(fā)生發(fā)展以及患者預(yù)后預(yù)測重要性，與MAGE聯(lián)合起來的評估效果更能反應(yīng)患者的預(yù)后情況。這部分研究仍存在爭議，也有研究［9］通過隨訪STEMI患者30d不良事件的發(fā)生，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者高MAGE水平與不良預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 總結(jié)和展望

MAGE不管對于糖尿病患者還是非糖尿病患者，針對不同冠心病發(fā)病類型患者的病情進展和預(yù)后的評估均具有重要的影響，由于在發(fā)病機制上的不同，在研究過程中需要將1型和2型糖尿病加以區(qū)別［17］。該檢查雖然目前臨床上未開展常規(guī)監(jiān)測，主要是因為監(jiān)測儀器的昂貴以及作為有創(chuàng)監(jiān)測患者的配合度可能不高，再者就是尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，當(dāng)然，也有相似的研究課題，卻取得了相反的研究結(jié)果［18］，間接得到了MAGE與其無相關(guān)性，但從總體來看，MAGE有望成為一個疾病的篩選指標(biāo)，疾病嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)，也有望成為預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，尤其是在非糖尿病患者中作用價值更明顯，在治療高MAGE的ACS患者中，在急性發(fā)病期使用胰島素泵以及通過動態(tài)血糖儀監(jiān)測結(jié)合，在穩(wěn)定期降糖藥物選擇胰高血糖素樣肽（glucagon-likepeptide1，GLP1）類似物或二肽基肽酶-4酶抑制劑的選擇可能是這類患者的福音［19］，對鈣通道阻滯劑以及硝酸酯類治療效果差的冠脈痙攣患者有可能成為其治療方向［20］。新近的研究證實甚至其在腦卒中領(lǐng)域也有巨大的價值，MAGE這項新指標(biāo)很可能是該領(lǐng)域的重要研究方向，值得我們重點關(guān)注。