內質網(wǎng)應激調控機理的研究進展

張夢雨，賀雨潔

（西北農林科技大學，陜西 咸陽 712100）

0 引言

內質網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是一種細胞器結構，是亞細胞層次中蛋白質表達的關鍵性場所。內質網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是內質網(wǎng)失去平衡，囊腔內出現(xiàn)蛋白質折疊錯誤或鈣離子濃度紊亂的應激狀態(tài)，ERS引起的未折疊蛋白反應（UPR）是短暫的保護性應激反應，以幫助細胞提升有害環(huán)境下生存能力。但當ERS持續(xù)時間過長或太過強烈，會誘導細胞啟動凋亡程序。現(xiàn)研究表明，ERS和重大疾病的發(fā)病病理有密切關系。研究ESR的產生原因和調控機理，有助于幫助找到治療上述疾病的切入點。

1 內質網(wǎng)應激和細胞凋亡

內質網(wǎng)參與蛋白質翻譯合成、糖脂修飾、空間折疊和跨膜運輸。內質網(wǎng)需保證蛋白質能進行正確的空間折疊，并運輸?shù)胶线m位置，其還具有鈣池的作用，能幫助細胞維持鈣離子穩(wěn)態(tài)，為細胞儲存鈣離子[1]。蛋白質折疊錯誤或鈣離子濃度紊亂，都會引發(fā)ERS。細胞自身具備調節(jié)能力，當?shù)鞍踪|錯誤折疊且數(shù)量累積時，其會發(fā)出反饋信號。通過停止蛋白質的翻譯過程、提升蛋白質水解速度，對ERS應答，降低ERS的危害。若超出細胞調節(jié)能力，ERS持續(xù)發(fā)生，細胞會通過caspase-12誘導程序性凋亡[2]。

2 內質網(wǎng)應激和糖脂代謝過程

2.1 內質網(wǎng)應激和脂代謝

內質網(wǎng)會通過感受機體的營養(yǎng)和能量狀態(tài)，對物質合成和代謝做出反應。當營養(yǎng)物質過剩時，ERS易被誘導，通過SREBP影響脂代謝。SREBP是能通過活化膽固醇等脂類物質的生物合成路徑，調節(jié)脂類化合物生物合成的轉錄因子。在肝臟細胞中，脂質物質含量升高和膽固醇代謝紊亂都會引發(fā)ERS，而肝臟ERS又會通過SREBP影響脂肪的合成和代謝。因此，ERS和脂質代謝有著密切關系，是引發(fā)肝細胞脂肪化的促進因素。

2.2 內質網(wǎng)應激和糖代謝

發(fā)生內質網(wǎng)應激時，ATF6轉錄因子和與肝臟糖代謝有關的CRTC2轉錄因子發(fā)生作用，導致控制糖代謝的信號網(wǎng)絡和內質網(wǎng)相互影響，且胰島素抵抗（IR）會誘導血糖含量上升，引發(fā)糖代謝紊亂。JNK參與到胰島素經典信號傳遞通路中；但肝臟細胞ERS能夠誘發(fā)JNK磷酸化，阻礙胰島素信號傳遞，引發(fā)IR。有研究表明，ERS能影響IRE1α-JNK相關信號路徑，誘發(fā)IR。因此，ERS能誘發(fā)IR，影響糖代謝，造成代謝紊亂。

3 內質網(wǎng)應激和發(fā)病機制

3.1 內質網(wǎng)應激和阿爾茲海默癥

神經性疾病阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）高發(fā)團體是老年人，具有發(fā)病緩慢但是致死的特征。近年來不少學者廣泛認為β–淀粉樣多肽（β–amyloid peptide，Aβ）過量產生和異常聚集是AD的發(fā)病機理。Aβ由淀粉樣蛋白前體（β–amyloid precursor protein，APP）水解產生[3]。正常細胞中，APP結合到分子伴侶蛋白BiP上抑制Aβ產生。ERS異常時，分子伴侶BiP分泌減少，APP運輸受影響，最終在內質網(wǎng)內異常水解，導致Aβ含量增加。Aβ能通過內質網(wǎng)誘發(fā)細胞凋亡，引發(fā)鈣離子平衡紊亂，加劇ERS，引發(fā)細胞程序性凋亡，AD病癥發(fā)生。

3.2 內質網(wǎng)應激和肝衰竭

肝細胞更新、增殖等都和細胞凋亡有關。肝細胞受到缺血缺氧等刺激時，會啟動細胞凋亡程序，凋亡過度引發(fā)肝衰竭。一定程度的ERS有助于穩(wěn)定肝病狀態(tài)，能夠幫助細胞抵抗應激，但過度的ERS會損傷細胞，加速細胞凋亡。在ERS早期，細胞通過UPR降低錯誤蛋白引發(fā)的細胞負荷，維持細胞平衡。當應激強度加劇時，ERS會通過CHOP、JNK和caspase-12三條途徑啟動凋亡程序導致細胞死亡。因此，在ERS早期，UPR能夠緩解ERS，保護細胞，增加肝細胞抵抗環(huán)境改變的能力；嚴重的ERS會誘導細胞凋亡，造成肝細胞死亡，引發(fā)肝衰竭。

4 結語

隨著對ERS產生機理的研究，發(fā)現(xiàn)ERS和重大疾病發(fā)病機理有密切關系，輕度ERS對細胞的保護和過度ERS引發(fā)的細胞凋亡程序，在發(fā)病過程中扮演不同角色。理清ERS和疾病發(fā)病機理的關系，有助于找到ERS相關靶點治療途徑，幫助開發(fā)新的治療藥物和方案。