口腔癌患者術(shù)后中西醫(yī)結(jié)合治療效果觀察

焦海霞 呂錫旌 馬新忠

口腔癌為口腔頜面部常見惡性腫瘤，多因黏膜變異所致，威脅患者生命安全[1-3]。外科手術(shù)為口腔癌重要治療方法之一，但仍存在復(fù)發(fā)率高，手術(shù)不徹底等問題，需結(jié)合多種綜合治療手段改善患者預(yù)后。術(shù)后輔助化療具有明顯抗腫瘤作用，其療效與藥物濃度呈幾何倍數(shù)關(guān)系，故提高靶區(qū)化療濃度是提高化療療效的關(guān)鍵[4]。區(qū)域性持續(xù)動(dòng)脈灌注化療可有效提高腫瘤局部藥品濃度，提高口腔癌化療療效[5]，但長期化療會引起胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副作用，降低患者免疫功能。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤治療方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，對提高治療效果、減少化療毒副作用、改善免疫功能具有重要意義[6]。中醫(yī)認(rèn)為口腔癌屬“口瘡”、“瘡瘍”、“口糜”等范疇，始發(fā)于毒邪內(nèi)侵，化生毒瘀，痹阻絡(luò)脈，久損及陰，治療應(yīng)以清熱解毒、化瘀通絡(luò)、扶正祛邪為主。基于此，本研究采用通絡(luò)解毒法輔助持續(xù)動(dòng)脈灌注化療應(yīng)用于口腔癌患者術(shù)后，旨在分析其應(yīng)用效果及對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2014 年3 月～2017 年3 月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院62 例口腔癌患者，將符合標(biāo)準(zhǔn)患者按照1∶1分配，依據(jù)就診順序排序1～62號，每位患者賦予1位隨機(jī)數(shù)，1～31號者為觀察組，32～62號者為對照組。2 組基線資料(性別、年齡、臨床分期、疾病類型等)均衡可比(P>0.05)(表 1)。另選取30 例健康志愿者作為健康組，男18 例，女12 例，年齡45～76 歲，平均年齡(60.21±7.69) 歲，健康組年齡、性別與對照組、觀察組相比，無明顯差異(P>0.05)。

表 1 2 組臨床資料

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《口腔科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中口腔癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]；②卡氏評分(KPS)>70 分；③預(yù)計(jì)生存期>6 個(gè)月；④無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肝、腎功能異常者；②伴有其他惡性腫瘤者；③過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬锎嬖谑褂媒砂Y者；④納入研究前接受過化療者；⑤伴有嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病者；⑥治療期間因嚴(yán)重毒副反應(yīng)必須終止治療者；⑦中途退出本研究者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 術(shù)后待患者全身狀況基本恢復(fù)后，對照組予以順鉑、5-氟尿嘧啶持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，100 mg/m2順鉑(H20040812,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)微量注射泵持續(xù)動(dòng)脈灌注24 h，同時(shí)1 000 mg/m25-氟尿嘧啶(H12020959,天津金耀集團(tuán)有限公司)持續(xù)動(dòng)脈灌注化療72 h，21 d為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程；于此基礎(chǔ)上，觀察組予以通絡(luò)解毒法治療，組方：蒲公英30 g、白花蛇草30 g、黃芪24 g、九香蟲15 g、薏苡仁15 g、丹參15 g、佛手柑15 g、炒酸棗仁15 g、肉蓯蓉15 g、麥冬10 g、白芍10 g、郁金10 g、甘草10 g，以水煎煮，1 劑/d，取汁400 ml，早晚溫服。3 周為1療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3.2 檢測方法 2 組均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下留取5 ml肘靜脈血，3 000 r/min離心處理15 min，取上清液置于-70 ℃下待檢，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、IL-6、IL-8水平，試劑盒(四川麥克公司)；應(yīng)用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特,CytoFLEX型,美國)檢測外周血CD56+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+比值。操作嚴(yán)格遵循試劑盒、儀器說明書進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

①健康組與2 組治療前、療程結(jié)束后血清bFGF、VEGF水平；②毒副反應(yīng)發(fā)生率；③健康組與2 組治療前、療程結(jié)束后血清IL-6、IL-8水平；④健康組與2 組治療前、療程結(jié)束后外周血CD56+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；⑤治療3 個(gè)療程后，對比2 組生存質(zhì)量，以治療前后KPS差值為狀態(tài)變化量，差值10為改善，-10為下降，-10～10穩(wěn)定[10]。KPS評分見表 2。

表 2 KPS功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 血清bFGF、VEGF水平

療程結(jié)束后，觀察組與對照組血清bFGF、VEGF水平較治療前下降(P<0.05)，且觀察組與健康組相比，無明顯差異(P>0.05)，對照組仍高于健康組(P<0.05)，觀察低于對照組(P<0.05)(表 3)。

表 3 受試者血清bFGF、VEGF水平

2.2 毒副反應(yīng)發(fā)生率

2 組均無Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生，且觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制、血小板減少、白細(xì)胞減少發(fā)生率低于對照組(P<0.05)(表 4)。

表 4 2 組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2.3 血清IL-6、IL-8水平

療程結(jié)束后，觀察組與對照組血清IL-6、IL-8水平較治療前下降(P<0.05)，且觀察組與健康組相比，無明顯差異(P>0.05)，對照組仍高于健康組(P<0.05)，觀察低于對照組(P<0.05)(表 5)。

2.4 免疫功能

療程結(jié)束后，觀察組與對照組CD8+、CD56+較治療前下降，CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高(P<0.05)，且觀察組與健康組相比，無明顯差異(P>0.05)，對照組CD8+、CD56+仍高于健康組，CD4+、CD4+/CD8+低于健康組(P<0.05)，觀察組血清CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+、CD56+水平低于對照組(P<0.05)(表 6)。

表 5 受試者血清IL-6、IL-8水平

表 6 3 組受試者免疫功能對比

2.5 生存質(zhì)量

經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，治療3 個(gè)療程后，觀察組生存質(zhì)量改善率優(yōu)于對照組(Z=2.590，P=0.010)(表 7)。

表 7 2 組生活質(zhì)量比較 [n(%)]

3 討 論

口腔癌作為口腔頜面部常見惡性腫瘤，其發(fā)病率位居頭頸部腫瘤第二位，約占全身惡性腫瘤1%，其病理分級多為中、高級分化癌，易發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者生命安全[11-13]。

現(xiàn)階段，中醫(yī)藥治療各類疾病已成為臨床趨勢，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為口腔癌屬“口瘡”、“瘡瘍”、“口糜”等范疇，口腔不同部位分屬五臟，舌為心苗，上顎、口唇屬脾，與胃、肺相通，齒齦屬腎，雙頰屬肝，心肝肺胃為生火之臟，肝胃為調(diào)氣之臟，氣有余則為火，脾胃為生痰生濕之臟，郁久皆從熱化，故口腔癌發(fā)病于火熱之毒兼夾痰濕氣郁內(nèi)侵臟腑，病情發(fā)展與痰、瘀有關(guān)，病位與絡(luò)脈相關(guān)，通絡(luò)解毒為其基本治法。基于此，本研究對口腔癌患者予以順鉑、5-氟尿嘧啶持續(xù)動(dòng)脈灌注化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合采用通絡(luò)解毒法治療，結(jié)果顯示，兩組均無Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生，觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，治療3 個(gè)療程后，觀察組生存質(zhì)量改善率優(yōu)于對照組(P<0.05)。充分說明口腔癌術(shù)后予以通絡(luò)解毒法輔助化療治療，可明顯降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，對提高生存質(zhì)量具有積極意義。bFGF、VEGF為刺激腫瘤血管生成的主要細(xì)胞因子，多數(shù)學(xué)者提出，抑制口腔癌細(xì)胞系CAL-27、Tca8113細(xì)胞中bFGF、VEGF轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，進(jìn)而抑制血管生成，為治療口腔癌機(jī)制之一[14-15]，故，bFGF、VEGF參與口腔癌發(fā)生、發(fā)展，且其表達(dá)水平與病情程度有關(guān)。本研究中療程結(jié)束后，觀察組血清bFGF、VEGF水平低于對照組(P<0.05)，提示口腔癌術(shù)后予以通絡(luò)解毒法輔助化療治療，降低bFGF、VEGF水平，抑制腫瘤血管生成，亦從血清層面進(jìn)一步證實(shí)通絡(luò)解毒法輔助化療療效。通絡(luò)解毒法中黃芪具有健脾補(bǔ)腎之功效、酸棗仁養(yǎng)心，補(bǔ)心火以生胃土，補(bǔ)肝膽之氣而安神；麥冬善養(yǎng)心、胃、肺陰；肉蓯蓉具有溫潤補(bǔ)腎之功效，養(yǎng)先天以補(bǔ)后天脾胃；四藥合用，調(diào)補(bǔ)五臟，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)；郁金行氣解郁、活血止痛；佛手柑理氣疏肝、醒脾和中；丹參和血行氣、養(yǎng)血活血；三藥共用，行氣逐瘀；九香蟲醒脾氣、疏肝郁、助腎陽、醒脾氣；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血、柔肝養(yǎng)胃、緩急止痛；蒲公英、白花蛇舌草清郁熱、解熱毒；甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，全方共奏扶正通絡(luò)解毒之功效。此外，順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞作用效果與藥物濃度有關(guān)，當(dāng)動(dòng)脈給藥后，高濃度順鉑可直接到達(dá)癌腫范圍，進(jìn)一步提高其化療療效。5-氟尿嘧啶則是一種典型周期特異性藥物，可通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA生成、合成、有絲分裂而發(fā)揮作用，且順鉑、5-氟尿嘧啶以微量注射泵持續(xù)動(dòng)脈灌注后，可長時(shí)間內(nèi)不斷化療，順鉑可作為5-氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)，增加其療效，發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效[16-17]。通絡(luò)解毒法輔助順鉑、5-氟尿嘧啶持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，作用機(jī)制不同，可協(xié)同補(bǔ)充，進(jìn)一步提高治療效果，改善預(yù)后。

機(jī)體自身抗腫瘤免疫功能可對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的免疫監(jiān)視、殺滅等，其在抵抗腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮了重要的作用，但中晚期口腔癌患者的免疫功能異常，甚至伴有針對腫瘤的免疫耐受，加速疾病進(jìn)展[18]。IL-6作為一種多功能細(xì)胞因子，能影響癌細(xì)胞增殖、分化，參與腫瘤免疫過程，口腔癌組織中合成分泌IL-6水平過高與口腔癌發(fā)生密切相關(guān)[19]。IL-8屬于促炎癥細(xì)胞因子，可有效促進(jìn)炎癥進(jìn)程，刺激血管生成，促進(jìn)有絲分裂，調(diào)節(jié)免疫功能，其含量對診斷口腔鱗癌具有重要臨床價(jià)值[20]。本研究中療程結(jié)束后，觀察組血清CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，IL-6、IL-8、CD8+、CD56+水平低于對照組(P<0.05)。充分說明口腔癌術(shù)后予以通絡(luò)解毒法輔助順鉑、5-氟尿嘧啶持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，可有效改善患者免疫功能。原因在于腎可穩(wěn)定、調(diào)節(jié)機(jī)體的生殖及免疫功能，為機(jī)體的免疫之本；脾則是免疫活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，可增強(qiáng)免疫功能的效果，而本研究中通絡(luò)解毒法具有調(diào)補(bǔ)五臟，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃芪可增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，同時(shí)還可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用；九香蟲具有防癌抗癌作用；郁金、丹參等活血化瘀藥物，可改善血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)局部炎癥吸收，聯(lián)合諸藥有助于疾病恢復(fù)[21]。

綜上所述，口腔癌術(shù)后予以中西醫(yī)結(jié)合治療，可保證治療效果，有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，降低bFGF、VEGF水平，改善生存質(zhì)量，且安全性高，值得臨床推廣與應(yīng)用。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，還需臨床多中心、多渠道取樣，延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步研究證實(shí)。