通過吸入性糖皮質激素治療支氣管哮喘分析其藥理學特性

楊青青 陸強（通迅作者）

（江蘇省蘇北人民醫院藥學部 江蘇 揚州 225001）

支氣管哮喘屬于一種慢性氣道炎癥，是由于氣道組織與細胞間相互作用，引起支氣管收縮、管壁腫脹、粘液分泌以及氣道重塑，最終導致患者氣道阻塞，引起咳嗽、氣喘、呼吸困難等癥狀。支氣管哮喘呈反復發作特點，根治困難，給患者的正常生活、學習及工作造成一定影響。支氣管哮喘治療以吸入及口服藥物為主，主要包括β 受體激動劑如布地奈德、氟替卡松等，抗膽堿藥如異丙托溴銨，白三烯調節劑如孟魯司特，糖皮質激素等。而吸入性糖皮質激素（ICS）用于支氣管哮喘治療中可對炎癥反應的多個環節發揮作用，具有起效快、不良反應少等優勢，對反復發作的中、重度支氣管哮喘十分有效。本文主要闡述ICS 藥物的不同藥理特性及其在臨床中的使用意義，從而幫助臨床醫師從藥理學角度更好的認識ICS 應用的有效性和安全性。

1.作用機制

氣流受限與慢性氣道炎癥是支氣管哮喘的主要病理特點。氣道炎癥主要來自于肥大細胞、嗜酸性粒細胞、CD4+細胞及其產生的細胞因子IL-5、IL-4、IL-3 等，這些細胞及因子能夠使炎癥細胞聚集并發生反應[1]。糖皮質激素對免疫分子具有較強的抑制作用，在支氣管哮喘治療中主要是通過抑制免疫細胞的活性與釋放來發揮作用，哮喘發作時，糖皮質激素能夠與粘液腺細胞及免疫細胞受體相結合，繼而抑制花生四烯酸代謝，減少前列腺素、白三烯的生成，同時可活化氣道上β 腎上腺素受體并提高其反應性[2]，抑制炎性反應發生，減少氣道粘液分泌，最終起到免疫調節作用。

2.藥代動力學

不同的ICS 具有不同的藥理學特性，他們在生物利用度、肺部滯留情況、血漿蛋白結合、分布容積、半衰期、清除率等方面的差異，使其在支氣管哮喘治療藥物的選擇中均有一定價值。

2.1 生物利用度

ICS 生物利用度為肺生物利用度與腸生物利用度之和。ICS經口吸入后約有80%留在口腔及舌咽部，隨后通過吞咽活動進入消化道，剩余20%則進入肺臟。Nave R[3]的研究顯示氟替卡松和環索奈德口服后的生物利用度不到1%，對全身幾乎無影響，因此ICS 口服用藥不僅無法起到抗炎作用，還可能引起激素不良反應。Ole D[4]的研究指出氟替卡松口服生物利用度低于1%，而其首過代謝可高達90%，用于局部抗炎時可發揮最大作用，同時能夠降低經消化道進入血液的濃度，具有較高的安全性。

2.2 分布容積

分布容積是反應穩定狀態下藥物在機體內分布情況的重要參數。分布容積越大，代表藥物在血液中的濃度越低，在組織中的濃度則越高。因此高分布容積的藥物在肺部炎癥中具有較高的應用價值。而高親脂性糖皮質激素的分布容積較低親脂性糖皮質激素大，二者呈正相關。Daley-Yates[5]等人的研究發現丙酸倍氯米松、氟替卡松較布地奈德的親脂性與分布容積高，而且高親脂性糖皮質激素能夠更好的穿透磷脂細胞，從而與細胞內的糖皮質激素受體結合，發揮積極的抗炎作用，因此丙酸倍氯米松、氟替卡松在支氣管哮喘患者的治療效果更為顯著。但是高分布容積藥物在體內的清除速度減慢，因此，就安全性而言，高分布容積增高了產生全身藥物不良反應的潛在風險。

2.3 血漿蛋白結合

ICS 進入血液后的轉運主要依靠與血漿中白蛋白結合進行，只有游離ICS 能和受體結合，因此血液內游離ICS 的濃度是影響療效及不良反應的主要因素。Lipworth BJ[6]的研究顯示在眾多糖皮質激素藥物中，氟替卡松的血漿蛋白結合率較丙酸倍氯米松、布地奈德高，則其血液中游離濃度較低，治療過程中的不良反應風險越低，其安全性也就越高。

2.4 前體藥物

部分ICS 藥物如丙酸倍氯米松、環索奈德,在進入機體前以前體藥物形式存在，當患者吸入肺內后與脂酶相結合，之后通過水解酶特異性轉化為活性藥物，在發揮藥效的同時最大程度的減少不良反應的發生風險[7]。但是常用的ICS 藥物大多無前體藥物，吸入肺內時即為活化形式，體內殘存的藥物對口腔、咽喉等局部組織造成不良影響，因此在無前體藥物選擇中盡量選擇血漿結合率高、游離濃度低的藥物，在臨床應用中的安全性更佳。

2.5 半衰期與清除率

ICS 在體內主要通過肝臟進行清除，臨床上常用的ICS 均有較高的清除率及肝臟代謝率。大多數ICS 在體內的半衰期為2 小時，理論上清除率高的糖皮質激素應用安全性相對較高。但是氟替卡松的半衰期可達14 小時左右，其在肺部停留時間較長，療效相對較好，但是其在體內長時間停留導致不良反應發生風險也就越高[8]。

2.6 藥效學

ICS 的藥效在一定范圍內與濃度及劑量相關，因此比較兩種藥物不同劑量時的療效更利于支氣管哮喘治療藥物的選擇。Adams N[9]的研究發現單倍劑量氟替卡松的治療效果與雙倍劑量布地奈德相似。陳翠儀[10]的研究證明氟替卡松在支氣管哮喘中的治療效果優于布地奈德。所以治療哮喘時可使用吸入性氟替卡松，用量更少，不良反應發生風險也越低。

綜上，治療支氣管哮喘最理想的ICS 藥物應同時具備有效性及安全性。與其他ICS 藥物相比，氟替卡松有支氣管哮喘急性發作治療應具有具備的特點，而且還有高分布容積、高親和力、清除率高等優勢，因此在治療支氣管哮喘中具有較好的治療效果。此外氟替卡松口服后的生物利用度低、且首過代謝率高，發生不良反應的風險也較低，因此在支氣管哮喘急性發作時選擇氟替卡松能夠起到快速抗炎的作用，安全性也較高。