伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療肺癌骨轉移患者的臨床效果研究

李為之 張群貴 丁金泉 黃立

肺癌是臨床上對人們生命安全造成嚴重威脅的惡性腫瘤，在我國的致死率排第一位。由于肺癌的發病比較隱秘，50%以上的患者確診時已經處于晚期，已經錯過了最佳的治療時機[1]。且骨轉移是肺癌的主要特征，患者發生骨轉移后的癥狀主要為高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折、骨痛，對患者的生活造成了嚴重的影響[2]。隨著臨床治療技術的不斷提高與進步，肺癌患者的生存率明顯延長，但是骨轉移發生率依然較高。因此，對肺癌骨轉移進行抑制對于提高患者的生活質量非常重要。伊班膦酸鈉是一種雙膦酸鹽類骨吸收抑制藥物，它可以與骨內的羥磷灰石有效結合對羥磷灰石的形成、溶解進行抑制，最終可以發揮抑制骨吸收作用，同時，它可以對破骨細胞生物活性進行抑制，最終可以對破骨細胞的形態學進行抑制，對成骨細胞所介導的細胞因子進行抑制[3]。在肺癌骨轉移的使用中得到了較好的效果。本院在肺癌骨轉移治療中，使用伊班膦酸鈉治療，效果顯著，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2018年12月本院收治的肺癌骨轉移患者148例，應用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各74例。納入標準：（1）均符合非小細胞肺癌相關診斷標準，且經臨床病理學檢查確診；（2）經臨床MR、CT、X線片、ECT檢查確診存在骨轉移，同時患者伴隨有局部骨疼痛感；（3）近期未接受過放化療；（4）血清鈣水平>2.0 mmol/L；（5）KSP評分>60分；（6）預計生存期>2個月。排除標準：（1）對治療藥物存在過敏反應；（2）精神異常或者是有癥狀的腦轉移患者，無法對自身的癥狀進行清晰地描述；（3）沒有按照相關方案接受治療；（4）懷孕、哺乳期的患者。本次研究經過本院倫理委員會審核與批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用注射用唑來膦酸（生產廠家：揚子江藥業集團，批準文號：國藥準字H20041974，規格：4 mg）進行治療，4 mg唑來膦酸+100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，滴注時間≥15 min，21～28 d滴注1次為一個療程，連續治療6個療程。

1.2.2 研究組 采用伊班膦酸鈉注射液[生產廠家：南京恒生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010379，規格：1 mL︰1 mg（以伊班膦酸計）]進行治療，4 mg伊班磷酸鈉注射液+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，滴注時間≥2 h，21～28 d滴注1次為1個療程，連續治療6個療程。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）比較兩組患者的療效。所有患者均在治療6個療程后進行ECT、X線片掃描，對腫瘤情況進行觀察，同時對療效進行評估，完全緩解（CR）：骨轉移腫瘤完全消失時間≥4周；部分緩解（PR）：骨轉移腫瘤體積與治療前相比縮減了≥30%，穩定時間≥4周；穩定（NC）：骨轉移腫瘤體積沒有明顯的變化；進展（PD）：骨轉移腫瘤體積與治療前相比增大，或者是有新的骨轉移腫瘤出現[4]。總有效=CR+PR。（2）應用數字評估法（NRS）、卡氏評分（KPS）比較兩組患者疼痛癥狀情況、生活質量情況。NRS：分值在0～10分，7～10分為重度疼痛；4～6分為中度疼痛；1～3分為輕度疼痛。KPS：總分100分，10分為一等級，分數越高生活質量越好[5]。（3）比較兩組患者血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平。所有患者在治療前、治療1個療程后采集空腹靜脈血5 mL，離心分取血清后使用全自動生化分析儀對各指標水平進行檢測[6]。骨形成標志物：血清堿性磷酸酶正常值<40～110 U/L；鈣代謝指標：血清磷正常值0.97～1.61 mmol/L；血清鈣正常值2.25～2.58 mmol/L。（4）比較兩組患者血小板、血紅蛋白、白細胞水平。所有患者在治療前、治療1個療程后采集空腹靜脈血5 mL，然后使用白細胞、血小板檢測試劑盒（江蘇科特生物公司）對血小板、白細胞水平進行檢測，同時使用全自動生化分析儀對血紅蛋白水平進行檢測[7]。（5）比較兩組患者不良反應發生情況，主要包括發熱、肝腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男43例，女31例，年齡42～76歲，平均（59.3±0.6）歲；研究組，男44例，女30例，年齡41～76歲，平均（58.7±0.7）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比 研究組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.128，P<0.05），見表1。

表1 兩組療效對比 例（%）

2.3 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比 治療前，兩組疼痛癥狀、KPS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，研究組疼痛癥狀評分低于對照組，KPS評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比[分，（±s）]

表2 兩組疼痛癥狀評分、KPS評分對比[分，（±s）]

2.4 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比 治療前，兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療1個療程后，兩組的血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血小板、血紅蛋白、白細胞水平對比 治療前，兩組的血小板、血紅蛋白、白細胞水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療1個療程后，兩組血小板、白細胞、血紅蛋白水平均低于治療前，但研究組血小板、白細胞、血紅蛋白水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應發生情況對比 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.890，P>0.05），見表5。

表3 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比（±s）

表3 兩組血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平對比（±s）

*與治療前相比，P<0.05；#與對照組相比，P<0.05。

表4 兩組血小板、血紅蛋白、白細胞水平對比（±s）

表4 兩組血小板、血紅蛋白、白細胞水平對比（±s）

*與治療前相比，P<0.05；#與對照組相比，P<0.05。

表5 兩組不良反應發生情況比較 例（%）

3 討論

肺癌是臨床上發生率極高的惡性疾病，經有關調查研究發現，每年新發肺癌患者100萬例，且其中80%的患者為非小細胞肺癌[8]。惡性腫瘤有很大可能向其他器官轉移，且骨轉移是最常見的。當患者發生骨轉移后，病情會加重，且會使全身器官功能出現異常，給患者的生活質量造成了嚴重影響，甚至會導致患者死亡[9]。臨床研究發現，肺癌骨轉移的概率大約為40%，患者的1年生存率為50%。肺癌骨轉移多發于軀干骨、脊柱，且臨床有50%的患者會伴有高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折、劇烈骨痛等骨相關事件[10]。

雙膦酸鹽類藥物在臨床治療癌癥方面有較長的歷史，在惡性腫瘤骨轉移中發揮著重要作用[11]。雙膦酸鹽屬于破骨細胞強效抑制藥物，可以對破骨細胞的介導作用進行有效的抑制，同時可以對溶骨病灶進行有效的修復，防止新的骨轉移瘤出現[12]。第一、二代雙膦酸鹽可以有效地緩解患者的骨痛感，但是有嚴重的毒副作用[13]。伊班膦酸鈉是近年臨床上治療骨轉移、骨痛的常用藥物，在降低骨轉移方面發揮了重要的作用，本品為含氮的雙膦酸鹽化合物，主要作用于骨組織，能特異性地與骨內羥磷灰石結合，通過抑制破骨細胞的活性抑制骨吸收和降低骨轉換速率。在惡性腫瘤骨轉移患者中，靜脈滴注2～6 mg伊班膦酸鈉可有效抑制骨吸收，預防與治療骨轉移骨相關事件（如：高鈣血癥、病理性骨折、骨痛等）。伊班膦酸鈉的骨質吸收抑制能力非常強，且可以直接對破骨細胞的形態進行改變，誘導其凋亡[14]。唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞凋亡，還可通過與骨的結合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。但是，唑來膦酸與伊班膦酸鈉相比并不能有效提高患者的生存率[15]。本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉移治療中，對患者采用伊班膦酸鈉治療，可以更好地減輕患者疼痛，改善患者生存質量，提高治療效果。

肺癌骨轉移發生時會分泌其他因子，這些因子會對破骨細胞造成破壞，當骨組織遭到破壞時也會分泌較多的因子，這些因素最終會使腫瘤快速生長、骨組織受到更加嚴重的破壞，這是一種惡性循環，最后會使患者體內的骨代謝指標發生改變[16]。骨代謝指標主要有骨吸收、骨形成指標，肺癌骨轉移的主要病理表現為破骨細胞促使骨吸收明顯增加，血清堿性磷酸酶是主要的骨吸收、骨形成指標，在肺癌骨轉移中各項指標的敏感度、特異度較高[17]。而對患者采用伊班膦酸鈉治療，可以有效地改善骨吸收、骨形成指標水平。伊班膦酸鈉對骨的親和力較高，可以有效地抑制破骨細胞的生物活性，在機體內，會直接到達骨形成、骨吸收的部位發揮作用，最終會減輕癌細胞對骨小梁造成的破壞，會抑制骨溶解過程[18]。同時，伊班膦酸鈉可以顯著誘導腫瘤細胞發生死亡，抑制血管生成，減少癌細胞增殖[19]。因此，對肺癌骨轉移尤其是伴疼痛患者采用伊班膦酸鈉治療，效果明顯。本研究結果顯示，研究組治療后的血清堿性磷酸酶、血清磷、血清鈣水平均低于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉移治療中，采用伊班膦酸鈉治療，患者的各項指標均可明顯改善。

肺癌患者發生骨轉移后，腫瘤細胞會對轉移處直接浸潤，會對骨礦物質進行破壞，最終會刺激破骨細胞分泌其他因子，增強破骨細胞活性，加快骨溶解。另外，由于腫瘤細胞會分泌前列腺素等物質，這會使病灶發生骨痛，患者的活動能力受到限制，甚至會導致死亡[20]。因此，對患者的骨痛癥狀進行改善非常重要。采用伊班膦酸鈉治療，可有效減輕患者的骨痛感，且長期緩解效果較好，患者的生活質量明顯提高。本研究結果顯示，研究組疼痛癥狀評分低于對照組（P<0.05），研究組KPS評分高于對照組（P<0.05），這就說明，在肺癌骨轉移治療中，采用伊班膦酸鈉治療，患者的疼痛感明顯減輕，生活質量有所提高。

綜上所述，在肺癌骨轉移治療中，伊班膦酸鈉效果顯著，可減輕患者的疼痛評分感，提高患者的生活質量，明顯改善各因子水平，值得臨床推廣應用。