不同分子分型的乳腺癌與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系探究*

黃恒 崔彬 揭超 劉付霖 米明 張柳江 黃志明 陳燕華

乳腺癌作為“粉紅殺手”，為女性腫瘤首位，男性發(fā)病率較少[1]。患者早期癥狀為乳頭溢液、乳房有腫塊、乳房皮膚異常、腋窩淋巴結(jié)腫大等，若不及時控制治療，癌細胞就會四處擴散，引起其他器官的癌變。盡管乳腺癌的病變較為復雜，臨床表現(xiàn)、治療和預后均存在異質(zhì)性，一定程度地影響了乳腺癌的治療，但自2011年St.Gllen乳腺癌國際大會提出乳腺癌分子分型的概念以來，人們對根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人體表皮生長因子（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）及抗原Ki-67的不同表達對乳腺癌進行分子分型可用于指導乳腺癌的個體化診治及評估預后達成了共識[2]。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標，可用于指導乳腺癌的切除腫瘤部位及放化治療。探討不同分子分型與SLN轉(zhuǎn)移的關系報道較少，本課題擬研究不同分子分型乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的關聯(lián)，為乳腺癌的治療提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年10月-2015年4月在本院接受手術(shù)治療且經(jīng)術(shù)中切除的組織病理確診的200例早期乳腺癌患者的資料。納入標準：（1）患者癥狀均符合《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》對乳腺癌早期的標準[3]；（2）患者均同意本次手術(shù)安排，無手術(shù)禁忌并簽署研究同意書；（3）200例患者均無放療史、化療史；（4）患者未見異常腫大的淋巴結(jié)；（5）患者非炎性乳腺癌，非妊娠哺乳期乳腺癌。排除標準：（1）年齡≤20歲，≥75歲；（2）男性乳腺癌；（3）合并嚴重的心、肝、腎和腦功能障礙者；（4）存在其他良惡性腫瘤史；（5）患者意識不清；（6）同期參加其他臨床研究者；（7）入院前3個月接受免疫抑制治療或糖皮質(zhì)激素治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù) 200例早期乳腺癌患者中114例患者接受保乳手術(shù)，86例患者接受切乳或切乳后乳房重建手術(shù)。術(shù)前行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）評估SLN是否陽性：使用美蘭染料（1%亞甲藍或美蘭）分4點注射乳暈區(qū)乳腺瘤表皮下瘤周，注射完畢后對患者注射區(qū)進行按摩。將染色淋巴管進行解剖，切除后立即送冰凍病理檢查，當檢出SLN轉(zhuǎn)移陰性，縫合切口，手術(shù)結(jié)束，若SLN轉(zhuǎn)移陽性，立即行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.2 乳腺癌分子分型 將術(shù)中獲得的乳腺癌組織標本用4%甲醛溶液固定48 h，石蠟包埋，采用免疫組化法檢測癌組織的ER、PR、HER2及Ki-67表達，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network，NCCN）對患者進行分型，包括luminal A型（ER和/或PR陽性，HER2陰性、Ki-67陽性細胞比例<14%）、luminal B型（ER和/或PR陽性，HER2陰性、Ki-67陽性細胞比例≥14%；ER和/或PR陽性，HER2陽性）、三陰型（ER、PR、HER2陰性）、HER2過表達型（HER2陽性）[4]。

1.2.3 隨訪 對出院患者進行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)，患者每3個月隨訪1次，術(shù)后2～8年，患者每6個月隨訪1次，其余患者1年隨訪1次。隨訪時對高?；颊哌M行常規(guī)體格檢查、肝腎功能檢查、婦科超聲、乳腺彩超、鉬靶或核磁共振或CT、骨密度檢測等；對無癥狀患者進行觸診檢查、X線片檢查、血常規(guī)檢查、骨密度檢查等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用χ2分割法；影響因素用logistic回歸模型進行因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 SLN與患者臨床病理資料的關系 200例患者中，檢出SLN轉(zhuǎn)移陰性159例（79.50%），陽性41例（20.50%）。SLN轉(zhuǎn)移陽性患者在年齡≤50歲、T2期、Ⅱ級、分子分型為三陰型和HER2過表達型占比均高于SLN轉(zhuǎn)移陰性，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 乳腺癌SLN與臨床病理資料的關系 例（%）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 logistic回歸分析影響SLN轉(zhuǎn)移陽性的因素 以乳腺癌患者SLN轉(zhuǎn)移陽性作為因變量，年齡（≤50歲=0，>50歲=1）、TNM分期（T1=0，T2=1）、組織學分級（Ⅰ=0，Ⅱ=1）和分子分型（luminal A型=1，luminal B型=2，三陰型=3，HER2過表達型=4）作為自變量并賦值。logistic回歸分析得出，年齡是SLN轉(zhuǎn)移陽性的保護因素，分子分型是SLN轉(zhuǎn)移陽性的危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 logistic回歸分析影響SLN轉(zhuǎn)移陽性的因素

2.3 SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較 SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量1個有24例，≥2個有17例。不同分子分型患者SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.870，P=0.020），見表3。

表3 不同分子分型的SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較 例（%）

2.4 不同分子分型患者的預后 隨訪截止至2020年6月，所有患者均獲得隨訪，隨訪率為100%（200/200），隨訪時間為60～90個月，隨訪中位數(shù)62個月。200例患者中46例（23.00%）復發(fā)，其中l(wèi)uminal A型12例（13.79%）、luminal B型9例（16.98%）、三陰型12例（44.44%）、HER2過表達型13例（39.39%）；20例死亡，死亡率為10.00%（20/200），其中l(wèi)uminal A型3例（3.45%）、luminal B型3例（5.66%）、三陰型5例（18.52%）、HER2過表達型9例（27.27%）；無病生存134例（67.00%），其中l(wèi)uminal A型72例（82.76%）、luminal B型41例（77.36%）、三陰型10例（37.04%）、HER2過表達型11例（33.33%），不同分子分型患者的預后比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=43.105，P=0.000），與luminal A型和luminal B型比較，三陰型和HER2過表達型的無病生存率均較低（χ2=21.85、29.56、12.66、17.32，P=0.000、0.000、0.000、0.000）。見圖1。

3 討論

圖1 不同分子分型患者的生存情況

乳腺癌作為女性常見惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)2018年國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌在全球女性癌癥中的發(fā)病率為24.2%，位居女性癌癥的首位，其中52.9%發(fā)生在發(fā)展中國家[5]。在我國，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年有30余萬女性被診斷為乳腺癌[6]。在東部沿海地區(qū)及經(jīng)濟發(fā)達的大城市，乳腺癌發(fā)病率上升尤其明顯。從發(fā)病年齡來看，我國乳腺癌發(fā)病率從20歲以后開始逐漸上升，45～50歲達到高值[7]。隨著新的治療策略和方法的普及，全球乳腺癌的死亡率逐步下降。然而，在中國特別是在廣大的農(nóng)村地區(qū)，乳腺癌的死亡率下降趨勢并不顯著。在治療乳腺癌患者過程中，隨著科學家對乳腺癌的不斷研究和患者對乳腺癌了解的不斷深入，乳腺治療已經(jīng)走入了新的階段?；颊咴诰驮\時，醫(yī)生會對患者采用手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、放療等方法，來抑制癌細胞的擴散[8]。

對于分子分型不同的乳腺癌患者行SLNB需保持謹慎態(tài)度，應綜合患者的病情及手術(shù)可行性等多方面的因素后慎重決定。檢測后可根據(jù)患者ER、PR、HER2及Ki-67的陽性狀態(tài)分四個分子分型，分為luminal A型、luminal B型、三陰型和HER2過表達型。四個分子分型的乳腺癌患者在手術(shù)基礎上采用不同治療方案，如luminal A型患者常用的治療方案是內(nèi)分泌治療，根據(jù)病情需要使用化療方案，治療時間需要達到10年[9]；luminal B型患者可進行內(nèi)分泌治療、化療或靶向治療[10]；三陰型患者的治療主要使用化療[11]；HER2過表達型患者一般使用化療和靶向治療[12]。

本研究分別采用單因素和多因素分析影響SLN陽性轉(zhuǎn)移的因素，得到年齡和分子分型影響SLN陽性轉(zhuǎn)移。進一步，隨訪60～90個月，三陰型和HER2過表達型患者的復發(fā)率和死亡率均高于luminal A型和luminal B型，三陰型和HER2過表達型患者無病生存率均低于luminal A型和luminal B型（P=0.000），三陰型和HER2過表達型患者SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量≥2個的比例較高（P=0.000），提示與luminal A型和luminal B型比，三陰型和HER2過表達型患者SLN陽性轉(zhuǎn)移較高，預后相對較差。類似的結(jié)果也有報道，如王康翰等[13]研究顯示，SLN陽性轉(zhuǎn)移在HER2過表達型患者較多見，臨床病理特性也較差；楊建梅等[14]認為4種分型乳腺癌在組織學分級、生存率上差異有統(tǒng)計學意義，三陰型乳腺癌預后相對更差；王娜娜等[15]對腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的274例浸潤性導管癌患者進行研究，結(jié)果顯示乳腺癌分子分型是乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移的獨立預測因素，以luminal A作為參考，HER2過表達型[OR=3.252，95%CI（1.057，10.004），P=0.040]發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移的風險顯著增加；應可明等[16]對187例乳腺癌患者行手術(shù)治療，單因素和多因素分析顯示，分子分型與乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有關，是影響乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的主要危險因素。但也有研究顯示，luminal B與乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有關[15]。

另外，通過分析乳腺癌患者分子分型表達與其SLN轉(zhuǎn)移陽性的關系，醫(yī)生可在術(shù)前評估和預算早期乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)，進一步揭示乳腺腫瘤的生物學特性，對手術(shù)進行更充分的準備。基于此，醫(yī)生還可準確判斷乳腺癌患者病情分期、手術(shù)預后、治療方案，從而減少前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、術(shù)后復發(fā)率、并發(fā)癥，有廣闊的經(jīng)濟和社會利用價值[17-18]。

綜上所述，影響乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素包括年齡和分子類型，三陰型和HER2過表達型患者預后不佳。