免疫性血小板減少性紫癜發病機制的研究進展

（青海省人民醫院，青海 西寧，810007）

血小板自身抗體是引起血小板破壞的主要原因；血小板自身抗體還可影響巨核細胞克隆的形成和血小板的生成;自身反應性T細胞在ITP的發病機制中起重要作用；固有免疫系統在ITP的發病中起了某些作用等。

1 體液免疫方面

1.1 自身抗體

自身抗體介導的血小板破壞是經典的ITP發病機制。ITP患者產生自身抗體的機制主要包括：①分子模擬與交叉反應。如果外來抗原與機體有相似的抗原表位，即呈分子擬態。人體針對外來抗原產生的抗體既可作用于外來抗原，也可作用于與外來抗原表位分子結構相似的自身抗原，即交叉反應。近些年，感染誘發ITP的可能機制倍受許多學者關注，多數集中于病毒，同樣幽門螺桿菌與ITP的關系也受到青睞。感染性因素存在條件下，人體產生的針對外來感染因素的抗體，由于分子擬態可針對自身血小板膜糖蛋白產生交叉反應。②表位擴展。在自身免疫性疾病的發生過程中，抗原遞呈細胞（APC）攝取破壞的組織碎片并將自身抗原的隱蔽表位提呈給自身反應性淋巴細胞克隆，此現象稱為表位擴展。衰老的血小板被樹突狀細胞攝取后加工促使隱蔽抗原暴露，導致自身淋巴細胞活化并產生抗體。ITP患者的血小板表面結合有自身抗體，這些結合有自身抗體的血小板容易被APC內吞、降解，小板膜表面復合體被降解的過程中可暴露出多種隱匿表位。通過APC呈遞激活可以識別這些新表位的T細胞，產生共刺激信號，活化B細胞，導致血小板相關抗體產生。

1.2 B細胞的過度增值與凋亡減少

用熒光免疫標記及流式細胞技術發現ITP患者B淋巴細胞的周期蛋白cyclinD、cyclinA表達率明顯高于對照組，且治療后表達率明顯降低。B淋巴細胞的周期蛋白cyclinD、cyclinA具有促進B淋巴細胞從靜止期向增殖期過度的作用，因此，大量B淋巴細胞活化、增值，產生血小板抗體增加，從而導致大量的血小板破壞。抗凋亡蛋白Bc-12的過度表達可能通過抑制B淋巴細胞的凋亡，促進B淋巴細胞尤其是自身反應性B淋巴細胞的過度增殖，產生大量抗體，導致血小板破壞增加，參與ITP的發病。

1.3 B細胞激活因子（BAFF）

BAFF是腫瘤壞死因子超家族成員之一，除具有促進B細胞存活的作用外，在維持生發中心反應、抗體的類型轉換、T細胞的活化等方面均具有重要的調節作用。成人活動性ITP血清BAFF水平明顯高于對照組及處于緩解期ITP患者，提示BAFF在ITP的發病過程中占有重要地位。通過ELISA法對ITP患兒血清中治療前后BAFF水平研究發現，治療前觀察組BAFF水平明顯高于對照組，治療后BAFF水平明顯低于治療前。說明BAFF在ITP發病過程中起到重要作用。

2 細胞免疫方面

2.1 自身反應性T細胞的異常活化及T細胞亞群的失調

T淋巴細胞的克隆性增生與凋亡異常。在ITP發病初期T淋巴細胞針對血小板表面糖蛋白上多個表位發生反應，產生多克隆增殖，隨病程進展僅有那些識別免疫優勢表位的致病性T淋巴細胞克隆選擇性擴增，通過研究T淋巴細胞的針對血小板表面糖蛋白2個優勢表位的2個特殊區域異常，證實在ITP患者體內T淋巴細胞存在異常活躍的克隆性增生。對ITP患者以及健康對照者的CD3+T淋巴細胞的基因芯片分析發現，CD3+T淋巴細胞多個凋亡相關基因的表達有改變，提示T淋巴細胞多條凋亡途徑改變。運用不同的方法通過研究得出同樣的結論。因此，ITP患者存在T淋巴細胞的克隆性增生與凋亡異常，體內大量的T淋巴細胞經過復雜的途徑引起免疫紊亂。

2.2 Th1/Th2失衡

CD4+輔助T細胞在免疫系統起著重要的調節作用，通過分泌細胞因子、調節細胞對抗原的反應來調節免疫系統，防止自身免疫的發生。CD4+T細胞可分為Th1、Th2兩個亞群，前者通過分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等，作用于巨噬細胞和細胞毒T細胞參與細胞免疫；后者通過分泌IL-4、5、6、10和IL-13等細胞因子，促進抗體的產生，參與超敏反應。正常情況下Thl/Th2類細胞因子呈動態平衡，一旦發生偏移，則發生免疫紊亂。用雙色流式細胞技術通過檢測CD195和CD30在ITP外周淋巴細胞的表達，發現ITP患者血液中Th1/Th2明顯交對照組增高，給予調節免疫治療后Th1/Th2明顯下降，從而得出ITP是一種Th1細胞占優勢的免疫紊亂。應用流式細胞儀檢測60例ITP患者治療前后IFN-γ、IL-4等水平變化，分析Th1/Th2細胞因子水平變化情況，得出Th1細胞相關因子表達上高，得出Th1與患者療效密切相關。

2.3 細胞毒作用

ITP患者CD8+T細胞可通過細胞毒作用破壞血小板，后來通過研究得出ITP患者骨髓中CD3+T細胞和CD8+T細胞數量明顯高于健康對照組，得出早在骨髓中血小板就受到CD8+T細胞通過細胞毒作用的大量破壞。進一步利用基因芯片技術測定了部分基因發現ITP患者體內存在參與細胞毒作用的基因表達明顯升高。因此，我們可以認為CD8+T細胞介導的細胞毒作用是ITP患者血小板破壞的原因之一。

2.4 NK細胞

NK細胞在ITP中的作用似乎一直沒有被重視。通過孵育、標記、逆轉錄-聚合酶鏈反應等技術得出NK細胞對自身血小板無明顯殺傷作用的結論。采用多色標記法流式細胞術等對ITP患者NK細胞數進行分析得出與對照組相比ITP患者體內NK細胞數減少的結論，但有學者報道，急、慢性TIP患者體內NK細胞數變化不同。因此，NK細胞在ITP患者的具體作用機制有待進一步研究。

3 巨核細胞異常

巨核細胞在成熟過程中表達與血小板表面一致的表面復合物，如：GPIIb/IIIa、GPIb/IX，因此，自身抗體也能夠與巨核細胞結合，從而阻止其向成熟分化。因此，在急性ITP患者骨髓涂片中可以看到大量的巨核細胞，以顆粒巨為主，產板巨明顯減少。研究證實，ITP患兒存在骨髓巨核細胞正性作用因子CXCR4等的低表達和負性作用因子TSP-1等的高表達，最終導致其巨核細胞成熟障礙，引起血小板減少。血小板自身抗體不僅導致巨核細胞成熟障礙，而且在誘導ITP患者體內巨核細胞凋亡中起重要作用。體外實驗證實，將兒童患者血漿與經臍帶血培養的巨核細胞作用，可抑制巨核細胞產血小板功能，而健康對照組和抗PAIg陰性的患者中未見相同結果。目前，關于巨核細胞在ITP患者中“病態”產板的確切機制尚不明了，仍需進一步闡明、證實。近些年瘦素、雌激素在ITP發病中的作用機制有所研究，可能成為新的治療靶點。

結語

ITP是一種異質性免疫性疾病，多種機制參與其發生發展過程。臨床上應根據其不同的發病機制采取相應的治療策略，做到分型施治，個體化治療。但是ITP的發病機制尚未完全明了，仍需進一步研究，為更有效地治療ITP提供理論依據。