依帕司他的藥理作用及臨床應用

（上海市寶山區友誼街道社區衛生服務中心，上海 201999）

全世界范圍內影響人們正常生活節奏以及質量的一類重大疾病便是糖尿病，同時其并發癥也給患者造成了嚴重的傷害。依帕司他屬于作用于多元醇通路的一種特異性藥物，臨床上主要用其來進行治療糖尿病慢性并發癥。該藥物治療糖尿病慢性并發癥安全、高效率，能夠可逆性的抑制多元醇代謝過程中葡萄糖代謝為山梨醇的醛糖還原酶，而近期的研究資料顯示該過程和糖尿病性合并癥的發病機理相關[1-3]。具體報告如下。

1 依帕司他的藥理作用

1.1 多元醇通路和糖尿病慢性并發癥

首次將多元醇通路和糖尿病慢性并發癥聯系起來是因為1959年有學者發現患有白內障的糖尿病大鼠晶體內含有山梨醇。隨后的相關研究證實了多元醇通路的異常激活和糖尿病慢性并發癥有著緊密的聯系。如今臨床上已經深入的了解和研究了多元醇通路異常激活從而引起了糖尿病慢性并發癥的分子機制。多元醇通路包括有兩個步驟：第一步是葡萄糖在醛糖還原酶的作用下轉變為山梨醇；第二步是山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉變為果糖。醛糖還原酶屬于醛酮還原酶大類，形象的來說是多元醇通路限制速度的酶。該酶能夠將羰基化合物尤其是含有毒素的醛類還原成醇，在機體的解毒功能中起到了至關重要的作用。醛糖還原酶的輔助酶屬于還原型的輔助酶II，提供葡萄糖還原需要的氫，脫氫以后，會轉變為氧化型的輔助酶。通常情況下大概有細胞內葡萄糖的5%進入到了多元醇通路。而在糖尿病狀態下，通路異常激活，細胞內進入到多元醇通路的葡萄糖可以占到總量的30%。此時，會出現一些不良的反應。具體如下：當大量的葡萄糖進入到多元醇通路變成山梨醇，等摩爾數的還原型的輔助酶II被氧化成了氧化型的輔助酶，幾乎消耗掉了細胞內的還原型的輔助酶II。而該酶在細胞內的作用不可替代，因此，會引起細胞功能性紊亂；多元醇通路的異常活躍增加了山梨醇脫氫生成的還原型輔助酶I，升高了細胞內還原型輔助酶I的含量，最終激活了二酰甘油以及蛋白激酶C的信號通路；山梨醇和果糖都屬于極性很強的化合物，不可以自由的通過細胞膜，在山梨醇異常激活的狀態下，兩種化合物在細胞內累積，升高了細胞內的滲透壓，造成了細胞內的滲透應激，此種情況會損傷細胞的功能，神經功能包括在內，進而出現一些并發癥；山梨醇在細胞內的不斷累積會形成滲透壓梯度和高水平的葡萄糖與肌醇載體的競爭性結合，降低了細胞內的肌醇含量，而肌醇主要是用于維持細胞內包括神經細胞的正常功能，因而會嚴重影響細胞的正常功能。

1.2 多元醇通路的干預措施

研究出特意的用來抑制醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶的抑制劑，阻斷其通路，進而達到治療疾病的目的。隨著對醛糖還原酶的結構、催化機制，與底物和輔酶的相互作用機制等方面的深入研究和認識，研發出對應的抑制劑來治療糖尿病慢性并發癥。最先用到臨床上的醛糖還原酶抑制劑是索比尼爾，該藥物起到一定的治療糖尿病慢性并發癥的作用，然而因治療后出現的不良反應較多而停止使用。目前值得一提的是依帕司他抑制劑。

2 依帕司他的臨床應用

2.1 對糖尿病神經病變的作用

糖尿病最常見的慢性并發癥就是糖尿病神經病變，臨床上對于該疾病的治療還存在一定的難題，而依帕司他的出現為治療該疾病提供了新的希望和途徑。姚勇利，白秀玲等探討高原地區采用依帕司他治療II型糖尿病周圍神經病變患者，患者在血糖、血脂以及血壓控制方面都合格，給予其抗血小板累計和改善微循環的治療措施。對照組一天口服三次劑量為0.5mg的甲鈷胺，實驗組一天口服三次劑量為50mg的依帕司他。治療后兩組患者的外周神經癥狀均有所改善，對照組總有效率為65.0%，實驗組為92.4%，結果具有顯著性差異（P＜0.05）；對照組67例患者中出現了3例眩暈和心悸，2例惡心以及上腹部不舒服，一直服藥，3-5天后癥狀有所緩解，兩組患者都沒有出現嚴重的不良反應；兩組患者肝功能和腎功能在治療前后差異不具有統計學意義（P＞0.05）[2]。

2.2 依帕司他對高血壓早期腎損害的影響

陳萍研究了依帕司他對高血壓早期腎損害的影響。所選患者的血壓均控制正常，治療組在對照組正常治療基礎上加用劑量為150mg/d的依帕司他治療。治療時長為半年，比較治療前后兩組患者血壓、體重指數、血漿超敏C-反應蛋白（使用免疫透射比濁法）、白介素6（利用放射免疫法）、肌酐、肌酐清除率以及24小時尿白蛋白指標情況。此外，選用常規的生化測定監測丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血肌酐、血尿酸、尿素氮以及尿肌酐等。治療過程中注意記錄患者的不良反應發生情況。治療后發現實驗組患者血肌酐、血漿超敏C-反應蛋白、白介素6以及24小時尿白蛋白數值均降低了，Ccr通過血量增多，差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者都沒有出現明顯的不良反應，也沒有出現因發生不良反應而退出研究的患者。實驗組34例患者中出現了2例的輕度惡心和嘔吐，采取相應的治療措施后癥狀消失，沒有發現轉氨酶顯著升高以及皮疹的患者；藥物的副作用一般是腸胃道出現不適，但是不適感比較輕微，患者可以忍受，也可以自行緩解；采取治療手段后兩組患者的血壓高低、心率快慢、肝功能以及血常規數值等安全性的指標的變化比較小，結果不具有統計學意義（P＞0.05）。