老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的研究進展

代湘云，王祥，藺國強，楊瓊，陳素芳，祁巧燕

（1.蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730030）

0 引言

抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-associated diarrhea，AAD）又名抗生素相關(guān)性腸炎，是指發(fā)生在應(yīng)用抗生素后且與抗生素有關(guān)的腹瀉，是抗生素較為常見的一種不良反應(yīng)，其發(fā)生率因人群、抗生素種類、用藥時間及病情等的差異而不同，一般約為5%-25%。絕大多數(shù)抗生素都能引起AAD，目前臨床上多以青霉素、碳青霉烯類、克林霉素、頭孢類等抗生素所致AAD最常見，且抗菌譜越廣的抗生素引起的AAD發(fā)生率越高[1]。而老年人因其自身特點使用抗生素的頻率高、級別高、種類多、時間更長，所以不可避免的會出現(xiàn)較多抗生素耐藥情況，相對于非老年人群，更容易發(fā)生AAD[2]。機體老齡化過程中胃腸道代謝吸收減慢、粘膜修復(fù)機制受損、免疫系統(tǒng)功能衰退導(dǎo)致老年人營養(yǎng)不良、全身性感染的風(fēng)險增高。而應(yīng)用抗菌藥物治療感染性疾病，將加重老年人腸道菌群多樣性下降和活動度降低等情況，使雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的數(shù)量減少、活動度下降，同時條件致病菌等過度繁殖，形成菌群失調(diào)[11]。而我國近年來因老齡化問題越來越嚴重，抗生素的應(yīng)用越來越廣泛，AAD的發(fā)生率及病死率也隨之越來越高，因此，重視老年人AAD十分重要。

1 AAD的發(fā)病機制

據(jù)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道內(nèi)含有種類達500種之多，數(shù)量不計其數(shù)的細菌，稱之為腸道菌群，其生態(tài)平衡對穩(wěn)定腸道的正常功能至關(guān)重要。但由于抗生素的大量、長期或不適當(dāng)使用，破壞了腸道的正常生態(tài)平衡，進而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生，從而形成了AAD。ADD發(fā)病機制復(fù)雜多變，其中腸道菌群失調(diào)繼發(fā)病原微生物異常定植被認為是最主要的發(fā)病機制[3]。而老年人因其自身原因若抗生素使用不當(dāng)，會使正常腸道菌群明顯減少、紊亂，進而使AAD的發(fā)病率明顯增加。

2 老年人AAD的危險因素

AAD的發(fā)生與抗生素的使用密不可分，而老年人因為免疫功能低下、基礎(chǔ)疾病較多、肝腎功能不全、腸道菌群失調(diào)、經(jīng)常住院，甚至較其他病人更易入住重癥監(jiān)護室（Intensive Care Unit，ICU），故發(fā)生感染的幾率更大，應(yīng)用抗生素相應(yīng)更多、更廣，所以AAD的發(fā)生率更高。有研究指出，年齡≥65歲的老年人AAD的發(fā)生率是45-64歲人群的好幾倍[4-5]，由此可見年齡，尤其是≥65歲，是AAD的一個獨立危險因素，這與馬曉妍等[6]的研究結(jié)果基本一致。除此之外，2018年毛婷等[2]通過收集我國成人患者AAD危險因素的病例對照研究，檢索時限為2000年1月至2018年1月，共納入14篇文獻，共計20914例患者，進行Meta分析，結(jié)果顯示:除年齡≥65歲外，還有多種AAD的危險因素，包括:禁食、使用抑酸劑、血清白蛋白水平≤30g/L、侵襲性操作、入住ICU、住院天數(shù)≥10d、使用抗生素種類≥3種和抗生素用藥時間≥10d等。由此可見，對于老年人來說，除年齡是引起AAD的易感因素，其他以上這些因素也會明顯增加AAD的發(fā)生率，這與以往多項研究結(jié)果基本一致。

3 老年人AAD的診斷及臨床分型

老年人由于組織器官逐漸老化，胃腸生理功能及免疫防御能力下降，胃腸黏膜供血不足、黏膜萎縮，蠕動功能減弱，腸道微環(huán)境改變，容易導(dǎo)致腹瀉等疾病的發(fā)生，相對于青年人AAD，老年人AAD的診斷更加困難，除滿足抗生素使用史外，需排除其他可能導(dǎo)致腹瀉的疾病，如各種類型的感染性腹瀉、腸道器質(zhì)性疾病、腸道功能性疾病等。根據(jù)AAD的發(fā)病及臨床表現(xiàn)，可分為單純性腹瀉型、結(jié)腸炎型、偽膜性腸炎型三型。其中偽膜性結(jié)腸炎幾乎100%由艱難梭菌感染（CDI）所致，一旦發(fā)生，病情嚴重，甚至死亡。

4 老年人AAD的治療

4.1 抗生素的合理選用和使用

老年人AAD一旦診斷明確，在綜合考慮和平衡老年患者共存疾病嚴重性的基礎(chǔ)上，盡量停用抗生素。如若在老年患者合并感染的基礎(chǔ)上不能停用抗生素，此時需要強調(diào)抗生素的合理使用，具體應(yīng)遵守以下幾個原則:①盡可能在使用抗生素前留取相應(yīng)的標本行病原學(xué)檢查及藥敏試驗，針對性治療，盡量減少廣譜抗生素的使用；②多提倡單藥使用，不建議多藥聯(lián)合，且抗生素不宜頻繁更換；③抗生素不宜長時間使用，療程約為3-5d，且使用期間盡可能維持有效的藥物濃度；④嚴格把握抗生素使用適應(yīng)證，避免濫用抗生素。甲硝唑和萬古霉素是治療AAD的基礎(chǔ)抗生素，二者在輕癥患者中療效相似，而萬古霉素對重型患者的治療效果更佳。除此之外，非達霉素是一種可口服給藥的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，曾有研究發(fā)現(xiàn)其治療AAD的效果明顯高于萬古霉素，持續(xù)治愈率更高，復(fù)發(fā)率較低，而且人體吸收率更低，對腸道菌群的影響更小。

4.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是指對宿主有益的微生物活體、組分、產(chǎn)物等制成的產(chǎn)品，主要包括:益生菌、益生元、合生元等[7]。合生元同時含有益生菌和益生元，并能同時發(fā)揮二者的雙重作用，是今后微生態(tài)調(diào)節(jié)劑發(fā)展的一個重要方向，但目前關(guān)于合生元改善老年人AAD的研究較少，缺乏大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持，仍需進一步研究驗證[8-9]。

4.3 糞菌移植治療

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將健康人糞便中的功能菌群移植至病人胃腸道中，重新建立平衡，從而改善腸道感染、促進腸黏膜損傷修復(fù)，多用于治療腸道菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。2017年的一項研究分析顯示:FMT對AAD，尤其是復(fù)發(fā)性CDI相關(guān)性腹瀉的治療效果明顯優(yōu)于萬古霉素及安慰劑對照。可見，F(xiàn)MT在老年人AAD治療中具有重要價值和更好的發(fā)展前景，但鑒于一部分傳統(tǒng)觀念，其應(yīng)用范圍仍較小[10-11]。

5 結(jié)論與展望

AAD目前已逐漸成為臨床治療繼發(fā)感染性疾病的一大難題，而老年人的生理特點等使得老年人的病情多變，不易治療等，其主要生理特點有:①同時患有多種疾病，老年人因為生理機能等隨年齡的增長而減退和組織器官逐漸衰老，容易患多種慢性疾病，比如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞、肺氣腫、腫瘤、骨質(zhì)疏松、前列腺增生、營養(yǎng)不良等等。這些疾病常常在老年患者中有一種或幾種，導(dǎo)致老年人的生活質(zhì)量下降，生活滿意度下降，死亡率逐漸增高。②老年人由于器官功能的衰退，其在體內(nèi)的代謝速度減慢，導(dǎo)致藥物容易在體內(nèi)蓄積，達不到最佳療效。因此，老年人應(yīng)當(dāng)盡量減少用藥，或者通過藥效動力學(xué)計算最佳的藥物利用范圍，使其發(fā)揮到最佳療效，減少體內(nèi)無法利用的藥物劑量。③由于老年人消化功能逐漸減弱，常常導(dǎo)致老年人食欲下降，所食飯量減少，容易出現(xiàn)消瘦，營養(yǎng)不良以及身體抗病能力下降。因此，更容易患各種感染疾病，且多為嚴重感染，老年人的愈合速度也減慢，疾病變得難以控制。④老年人還常常由于對生理變化不適應(yīng)，疾病的折磨等出現(xiàn)失眠、焦慮等生理現(xiàn)象，這與老年人面臨退休，職位的轉(zhuǎn)變不適應(yīng)，社交能力下降，活動量減少有關(guān)。因其群體這些自身特點，尤其是年齡65歲以上的老人，基礎(chǔ)疾病較多、易反復(fù)住院、禁食等，導(dǎo)致AAD發(fā)病率、死亡率更高。所以，老年人AAD一旦明確診斷，合理、有效的治療至關(guān)重要，其中及時停用或調(diào)整抗生素尤為關(guān)鍵，其次微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、糞菌移植及傳統(tǒng)中醫(yī)藥等治療也必不可少。雖然，目前微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、糞菌移植及傳統(tǒng)中醫(yī)藥等治療方法，尚未出現(xiàn)明確治療老年人AAD的適應(yīng)癥及權(quán)威專家指南推薦，但相信隨著更多這方面的研究出現(xiàn)，其將發(fā)揮越來越重要的作用。