氯吡格雷抵抗機制及研究進展

高奕 喻卓

（昆明醫科大學第一附屬醫院老年心內二科 云南 昆明 650032）

由于當代人們生活水平的提高，冠心病高危因素如高血壓、高血糖、高血脂、肥胖等危險因素導致冠心病發病率逐年提高。抗血小板藥物為冠心病二級預防治療基石，已被我國專家共識推薦用于ACS（急性冠脈綜合征）、PCI(經皮冠狀動脈介入術)術后。臨床應用上發現，部分患者在足量規范化應用氯吡格雷情況下，對氯吡格雷存在低反應甚至無反應情況，進而增加心血管不良事件發生，稱之為“氯吡格雷抵抗”，但現研究階段對氯吡格雷抵抗定義及機制暫無統一標準，本文就氯吡格雷抵抗及其相關發生機制進行簡要綜述。

1.氯吡格雷作用機制

氯吡格雷是一種無活性前體的二代噻吩吡啶藥物，口服給藥進入胃腸道的15%經CYP 氧化，在肝臟細胞色素P450 經過多種酶（以CYP2C19 為主）兩部氧化代謝過程轉變為活性復合物。選擇性、不可逆性與二磷酸腺苷ADP 上的P2Y12 受體結合（由 P2RY12 基因編碼）[1]，阻止ADP對AC（腺苷酸環化酶）的抑制作用，促進以cAMP 為依賴、PGE1(前列腺素E1)刺激的VASP（血管擴張磷酸蛋白）磷酸化，抑制ADP 介導的糖蛋白GPIIb/IIIa（ITGA2、ITGB3 基因編碼）復合物活化，從而抑制血小板聚集，發揮抗血小板作用[2]。

2.氯吡格雷抵抗

大多數學者支持臨床氯吡格雷抵抗，即臨床應用標準化氯吡格雷治療后患者仍有不良心腦血管意外情況發生和根據檢測血小板聚集功能予以定義[3]。Muller 認為反應不全者：10%＜MAR 較基線值＜29%；氯吡格雷抵抗者：MAR 較基線值＜10%。Bliden 表示血小板聚集率（MAR）＞70%即為氯吡格雷抵抗。Gurbel 結果示最大MAR 值與氯吡格雷基礎值相差＞10%定義為氯吡格雷抵抗。Barragan 證實在任何治療時間窗內，血小板活性均高至50%。由于不同檢測方法導致無法統一定義氯吡格雷抵抗[4]，大多數學者仍僅憑經驗性評估并治療。

3.CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗

CYP2C19 作為細胞色素P450 酶家族的重要成員，主要存在于肝臟細胞內,由于其基因突變導致不同亞型基因形成，導致存在顯著個體差異性。主要以CYP2C19*17、CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3 出現頻率最高。CYP2C19*17 等位基因突變，屬于超強代謝型；CYP2C19*1 編碼正常酶活性，屬于強代謝型；CYP2C19*2 等位基因突變，屬于慢代謝型。CYP2C19*3 基因突變是同屬慢代謝型[5]。亞洲人群中普遍為CYP2C19*2 和CYP2C19*3兩種慢代謝基因型，發生率約為13%～23%。

Hulot 研究發現攜帶CYP2C19*2 基因的患者更易引起血小板聚集，導致不良血栓事件發生。Wallentin 表明,由于CYP2C19*2 和CYP2C19*3 基因突變導致其產生酶代謝產物活性降低，增加血小板活性，影響抗血小板聚集作用，Simon 研究發現，攜帶任意兩個CYP2C19 功能缺失等位基因的患者，PCI 術后治療患者發生不良心血管事件概率增加3.58 倍。以上研究均表明,CYP2C19 基因多態性與氯吡格雷抵抗機制密切相關。

但是也有相關研究表明，CYP2C19 基因多態性對氯吡格雷代謝無顯著影響，Mustapha 研究表明CYP2C19 基因型對入選患者血小板反應性無明顯關聯。Baue 研究結果示，CYP2C19 基因多態性未對氯吡格雷臨床療效有實質性影響。現CYP2C19 基因型檢測手段及血小板功能檢測已廣泛普及，我們需要更多數據分析證明CYP2C19 基因多態性與氯吡格雷抵抗是否關聯及其具體相關機制。

4.改善氯吡格雷抵抗措施

4.1 改善一般因素

臨床醫生應嚴格依照指南規律足量用藥，還應減少其他可能影響氯吡格雷抵抗的高危因素如：高血壓、糖尿病、肥胖、體內激素紊亂等[6]。

4.2 增加氯吡格雷劑量

Gurbel 對接受冠狀動脈支架術后病人隨機予300mg 和600mg 氯吡格雷進行研究，發現600mg 氯吡格雷有更強的血小板抑制作用。在ISAR CHOICE 實驗研究中，300mg、600mg 和900mg劑量中，服用600mg 劑量者血小板抑制作用更強大。但900mg 劑量組因腸吸收處于瓶頸期限制吸收，對血小板抑制作用未見進一步增強。臨床醫生應在合理情況下增加用藥劑量[7]。

4.3 調整抗血小板用藥

對于氯吡格雷反應不佳者，可更換其他抗血小板藥物如替格瑞洛或普拉格雷。替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物，可逆性與血小板P2Y12 ADP 受體相互作用，抑制血小板聚集，起到抗血小板作用[8]。Guebel 研究表明患者使用維持劑量替格瑞洛與吡格雷相比，替格瑞洛組有更強血小板抑制作用。

普拉格雷是一種新型口服噻吩吡啶類藥物，其活性代謝物不可逆抑制P2Y12 二磷酸腺苷受體，起到抗血小板作用[9]。而Wiviott 研究發現，負荷劑量普拉格雷比負荷劑量氯吡格雷有更強的血小板抑制作用。

4.4 避免使用經CYP2C19 代謝相關藥物

使用抗血小板藥物治療冠心病的同時，部分患者聯合使用PPI 制劑預防消化道疾病發生，藥理學研究表明此類藥物在肝臟經過CYP2C19 和CYP3A4 酶催化可完全代謝。導致氯吡格雷與其二者競爭相同代謝途徑而存在不良藥物相互作用，導致氯吡格雷藥效下降[10]。

Gilard 試驗發現，奧美拉唑的使用明顯增加不良心血管發生事件概率。臨床醫生可改用藥物相互作用較輕的藥物如泮托拉唑或蘭索拉唑。

5.小結

綜上所述，關于CYP2C19 基因多態性與氯吡格雷抵抗研究眾說紛紜，我國現有研究尚不夠，仍需進一步臨床研究。但現階段關于CYP2C19 基因型檢測及測定血小板功能項目在大型醫院廣泛普及，這對氯吡格雷個體化應用治療有更好的幫助，發現存在氯吡格雷低反應或無反應患者，可以通過增加藥物劑量或更換抗血小板藥物等辦法改善。這對改善患者預后、提高患者遠期生存質量有著重大意義。