七葉皂苷鈉聯合局部亞低溫、強化降壓治療外傷性腦水腫效果及機制探討

李艷，蘇成標，陳真富，李超，吳彪

廣東醫科大學附屬第二醫院，廣東湛江524000

外傷性腦水腫是顱腦外傷后繼發性病理損傷之一，是導致患者病情惡化的重要因素[1]，目前尚無特效療法。既往臨床研究發現，腦水腫、血腫增大等繼發性病理損傷均與患者血壓升高密切相關[2]，因此多予以早期強化降壓治療，可有效阻止血腫增大，但在改善腦水腫方面效果欠佳，不利于患者神經及整體功能恢復。局部亞低溫可緩解顱腦外傷、腦出血等急性腦損傷所致腦水腫占位效應，通過多種通路實現神經保護作用，是目前臨床治療腦水腫常用方式。七葉皂苷鈉具有抗炎、抗滲出等作用，在改善局部血液循環、糾正腦功能失常方面均有良好效果。本研究首次將上述三種治療方案聯合應用于外傷性腦水腫患者的治療，并從氧化應激、炎癥反應、腦動脈血流等方面分析其治療效果，以期為臨床治療提供科學、充足依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經廣東醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會同意，選取2016年6月～2018年6月收治的外傷性腦水腫患者。納入標準：①有明確顱腦外傷史，顱腦CT、MRI檢查可見血腫病灶周圍存在水腫帶；②影像學檢查顯示血腫體積<30 mL，無手術指征；③均于受傷6 h內入院；④各項基礎生命體征基本正常；⑤無昏迷、休克體征；⑥患者家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標準：①多發腦挫裂傷、腦干損傷；②合并顱內腫瘤、血管結構異常或其他腦部疾病；③有心、肝、腎等重要器官功能障礙或惡性腫瘤；④存在多發性損傷或復合傷；⑤凝血、免疫功能異常；⑥對本研究所用治療方案存在使用禁忌證；⑦處于妊娠、哺乳期；⑧近半年內有中大型手術、嚴重創傷及心腦血管事件史；⑨合并感染或近1個月內有感染病史。共納入患者102例，按隨機數字表法分為對照A組、對照B組、聯合組各34例。對照A組男19例、女15例，年齡(40.97±7.45)歲，傷后入院時間(3.42±1.15)h，受傷原因為交通意外17例、高處墜落12例、打擊傷5例，腦損傷類型為硬膜外血腫15例、腦內血腫11例、硬膜下血腫5例、其他3例，GCS(12.02±1.40)分；對照B組男20例、女14例，年齡(41.35±7.56)歲，傷后入院時間(3.50±1.12)h，受傷原因為交通意外20例、高處墜落10例、打擊傷4例，腦損傷類型為硬膜外血腫15例、腦內血腫9例、硬膜下血腫7例、其他3例，GCS(11.74±1.36)分；聯合組男21例、女13例，年齡(40.22±7.59)歲，傷后入院時間(3.25±1.11)h，受傷原因為交通意外18例、高處墜落10例、打擊傷6例，腦損傷類型為硬膜外血腫13例、腦內血腫10例、硬膜下血腫7例、其他4例，GCS(11.86±1.42)分。各組性別、年齡、受傷時間等基礎資料具有可比性。

1.2 治療方法 各組均采取常規治療，包括吸氧、絕對臥床、動態監測基本生命體征及意識狀態、營養支持、20%甘露醇注射液脫水治療，并根據患者情況予以適當止血劑、抗生素、防治應激性潰瘍等對癥處理。對照A組同時予以強化降壓治療：收縮壓≥150 mmHg時，將50 mg硝普鈉加入50 mL注射用生理鹽水中混勻，采用微量泵靜脈泵注，初始劑量為10 μg/min，后根據患者血壓狀態調整劑量，使收縮壓在1 h內降至目標值(≤140 mmHg)；持續用藥維持血壓平穩24 h，用藥期間持續監測患者血壓變化。對照B組在對照A組基礎上再采取局部亞低溫治療：采用日本Medical System降溫頭盔(MAC8)，綁定探針感知鼓膜溫度；首先在頭盔中注入冷水使溫度保持為5 ℃，維持局部亞低溫狀態10 d后，予以復溫；約每4 h復溫1 ℃，使患者體溫在12 h后恢復至37 ℃。聯合組在對照B組基礎上加用七葉皂苷鈉治療：將10 mg七葉皂苷鈉(無錫凱夫制藥有限公司，國藥準字H20003913)加入250 mL注射用生理鹽水中靜脈滴注，2次/天。三組均連續治療14 d。

1.3 療效評價指標及方法 ①臨床療效：顯效為臨床表現、體征均顯著改善，腦水腫體積較治療前減小30%以上；好轉為臨床表現、體征均一定程度緩解，腦水腫體積較治療前減小25%～30%；無效為未達上述標準或病情加重。總有效率=(顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。②神經功能：治療前及治療7、14 d時行NIHSS，總分0～42分，評分越高神經功能越差。③腦水腫體積、顱內壓：治療前及治療7、14 d時，采用64排容積CT行顱腦平掃，以水腫最大層面為中心，獲取影像學圖片，以多田公式計算腦水腫體積；以無創傷顱內壓測量儀(重慶名希，MICP-1A型)實施顱內壓測定。④氧化應激、炎癥指標：治療前及治療7、14 d時，采集晨起空腹肘外周靜脈血，離心后取血清，采用全自動生化分析儀以ELISA法測定氧化應激指標[脂質過氧化物(LPO)、活性氧(ROS)]及炎癥因子[白細胞介素1β(IL-1β)、P-選擇素(PS)]。⑤腦動脈血流速度：治療前及治療7、14 d時，采用經顱多普勒超聲儀(德國，TC-2000型)實施顱腦掃描，以2 MHz脈沖探頭檢測大腦中動脈、后動脈、前動脈血液流速。

2 結果

2.1 各組臨床療效比較 聯合組顯效12例、好轉19例、無效3例、總有效率91.18%，對照A組分別為8、10、16例及52.94%，對照B組分別為10、12、12例及64.71%；聯合組治療總有效率高于對照A組、對照B組(P均<0.05)，對照A組和對照B組治療總有效率差異無統計學意義。

2.2 各組治療前后NIHSS、腦水腫體積、顱內壓比較 治療前、治療7 d各組NIHSS、腦水腫體積、顱內壓比較差異無統計學意義，治療14 d聯合組NIHSS、腦水腫體積、顱內壓低于對照A組、對照B組，且對照B組低于對照A組(P均<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后NIHSS、腦水腫體積、顱內壓比較

2.3 各組治療前后血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平比較 治療前各組血清指標差異無統計學意義，治療7、14 d聯合組血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平低于對照A組、對照B組，且對照B組低于對照A組(P均<0.05)。見表2。

2.4 各組治療前后腦動脈血流速度比較 治療前、治療7 d各組腦動脈血流速度差異無統計學意義，治療14 d聯合組腦中動脈、后動脈、前動脈血流速度高于對照A組、對照B組，且對照B組高于對照A組(P均<0.05)。見表3。

3 討論

毛細血管通透性破壞、局部腦組織缺血是引起外傷性腦水腫的重要原因[3]，可使顱內壓升高，腦組織受壓，進而加重局部組織缺血缺氧程度，使患者出現一定程度神經功能損傷及腦動脈血流異常[4]；同時，血壓升高還可加劇腦水腫，是導致神經功能逐漸惡化的重要因素[5]。

以控制腦水腫、恢復局部腦血流狀態及神經功能為主要治療目標，本研究在強化降壓基礎上采用七葉皂苷鈉、局部亞低溫聯合方案對外傷性腦水腫患者實施治療。其中強化降壓可通過早期快速降低血壓，控制腦血腫擴大，可一定程度控制病情進展，但在減輕腦水腫方面效果不理想[6]。局部亞低溫是臨床常用的防治腦水腫方案，可通過降低局部體溫減少腦組織能量利用率及氧耗量，進而使細胞缺血缺氧耐受性增強；同時減輕腦組織興奮性毒性損傷，抑制腦細胞結構蛋白破壞，保護腦細胞結構及功能[7,8]。七葉皂苷鈉是天然提取的含酯鍵三萜皂苷，具有清除氧自由基、調節血腦屏障通透性、改善血液循環等作用，同時可通過促進內皮質醇類激素合成釋放發揮抗炎作用，保護腦神經及血管內皮功能[9]。郝銘等[10]研究表明，在甘露醇基礎上輔以七葉皂苷鈉治療可有效促進創傷性腦水腫患者水腫消除，降低顱內壓，改善局部微循環，減輕神經缺損癥狀。本研究結果顯示，聯合組治療總有效率高于對照A組、對照B組，治療14 d的NIHSS、腦水腫體積、顱內壓低于對照A組、對照B組。由此可見，七葉皂苷鈉可在外傷性腦水腫患者的治療中發揮積極作用，可能與其清除自由基、穩定血管內皮細胞等功能有關；七葉皂苷鈉還可有效降低毛細血管通透性，減少滲出，進而促進細胞內水腫消除，使腦水腫所致神經損傷得到直接改善。因此，在強化降壓、局部亞低溫基礎上聯合應用七葉皂苷鈉，可顯著控制外傷性腦水腫患者腦水腫狀態，進而降低顱內壓，促進患者神經功能恢復。但是，本研究顯示，治療14 d對照B組NIHSS、腦水腫體積、顱內壓均低于對照A組，而兩組治療總有效率比較無明顯差異，可能是本研究所選例數較少導致臨床療效差異不顯著。

表2 各組治療前后血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平比較

表3 各組治療前后腦動脈血流速度比較

既往臨床對腦水腫治療效果的分析多局限于水腫體積、神經功能等指標，鮮有腦動脈血流動力學、氧化應激方面的相關報道。為給臨床治療提供更加科學、充足的數據支持，本研究在此基礎上圍繞腦動脈血流、氧化應激、炎癥因子等進一步分析。微血管灌注不足是發生外傷性腦水腫的主要因素[11]，可誘導自由基過度生成，進而損傷血管內皮細胞，增加LPO、ROS等因子釋放。LPO屬代表性活性氧自由基，其水平異常升高可引起脂質過氧化，使腦細胞進一步損傷，加劇腦水腫[12]；腦組織局部缺血可使細胞膜磷脂中不飽和脂肪酸過氧化產生大量ROS，血清ROS水平與腦水腫體積呈正相關[13]。此外，炎癥因子也是顱腦外傷后腦水腫發生的重要誘因。IL-1β、PS均可參與腦水腫發生發展及繼發性腦損傷，是反映腦細胞炎癥損傷程度的重要指標[14]。水腫腦組織壓迫、炎癥反應均可對腦組織血液循環造成影響，因此，腦動脈血流狀態也是反映整體治療效果的重要指標[15]。本研究發現，在強化降壓基礎上采用七葉皂苷鈉、局部亞低溫聯合治療可有效提升外傷性腦水腫患者腦動脈血流速度，同時減輕局部氧化應激及炎癥反應，整體效果良好。由此可見，在強化降壓等治療基礎上采用七葉皂苷鈉聯合局部亞低溫方案治療可通過抑制局部氧化應激及炎癥反應使腦水腫得到有效控制，進而降低顱內壓，促進腦動脈血流狀態恢復，改善腦細胞缺血缺氧狀態，加速神經功能提升，整體效果顯著，值得臨床參考應用。