JAK抑制劑托法替布在脊柱關節炎伴外周關節病變治療中的應用觀察(附3例報告)

徐鵬慧，屈文龍，周惠瓊

1中國人民解放軍總醫院第四醫學中心，北京100048；2中國人民解放軍總醫院研究生院

脊柱關節炎(SpA)是一組慢性炎癥性自身免疫性疾病，有特異的臨床、影像學和遺傳學特征，其臨床特點是炎性腰背疼痛伴或不伴外周關節炎，部分患者有關節外的表現。強直性脊柱炎為SpA的特殊類型。SpA常見于中青年，男性多于女性。近年來隨著多種生物制劑的應用，SpA的預后有了明顯改善，但仍有少數患者病情控制不佳，或反復發作，特別是以外周關節病變為主的一些患者，部分關節病變反復發作甚至影響關節功能。托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制劑。JAK屬于胞內酶，可轉導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路中，JAK磷酸化并激活信號轉導因子和轉錄激活因子(STAT)，從而調節包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布通過作用于JAK1/JAK3對信號轉導通路進行調節，防止STAT磷酸化和激活，達到抑制信號傳遞的作用，并可直接或間接抑制多種與炎癥相關的細胞因子[1,2]。托法替布最早的適應證是類風濕關節炎(RA)，但在國外指南中也可用于SpA相關領域疾病如銀屑病、銀屑病關節炎(PsA)及炎性腸病的治療[3]。我們在Medline、Cochrane協作網、中國知網及萬方醫學網搜索到托法替布治療SpA的相關文獻共4篇(截止到2020年4月)[4～7]，目前國內尚沒有托法替布治療SpA的相關文獻。2018年10月～2019年9月，我們采用托法替布治療3例SpA伴外周關節病變的患者，現分析患者資料并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

1.1 病例診療情況

病例1：患者男，21歲，因“雙髖、雙膝關節及腰背部疼痛1年余，加重1周”于2018年10月入院。1年前，患者無明顯誘因出現雙髖及雙膝關節疼痛，后逐漸出現腰背部疼痛，夜間可痛醒，伴晨起背部僵硬，活動后可緩解，病程中有足跟痛。1年前就診于我科，實驗室檢查示HLA-B27陽性、ESR 27 mm/h、CRP 35 mg/L，骶髂關節X線片示雙側骶髂關節炎，診斷為“強直性脊柱炎”，予阿西美辛緩釋膠囊90 mg、1次/d，白芍總苷0.6 g、3次/d，柳氮磺吡啶腸溶片1 g、3次/d，癥狀好轉，3個月后自行停藥。入院前1周，患者再次出現雙髖關節疼痛并左膝關節紅腫，服用阿西美辛緩釋膠囊后疼痛部分緩解。入院專科查體：雙側“4”字試驗陽性，左膝關節腫脹伴壓痛，浮髕試驗陽性。骶髂關節CT：雙側骶髂關節間隙變窄，關節面模糊，可見骨質破壞及增生。雙髖關節及骶髂關節MRI：雙側髖關節關節間隙變窄，可見積液；骶髂關節關節面不光滑，模糊，關節間隙變窄。左膝關節超聲檢查：左膝關節積液伴滑膜增生。診斷為SpA，髖膝關節受累。給予托法替布5 mg、柳氮磺吡啶腸溶片1 g、阿西美辛緩釋膠囊90 mg，2次/d。

病例2：患者男，56歲，因“腰背部疼痛15年，多關節腫痛1年，加重半年”于2019年5月入院。患者15年前無明顯誘因出現腰背部疼痛，夜間痛明顯，晨起腰背部僵硬感，活動后癥狀可好轉，未治療。1年前患者出現雙手、雙踝關節腫痛，就診于當地醫院，考慮為“強直性脊柱炎”，予柳氮磺吡啶腸溶片、中藥及雙氯芬酸鈉治療，服用后疼痛有緩解。半年前關節腫痛加重，并逐漸累及雙肘、雙肩、雙膝及雙髖關節，多關節活動受限，為進一步診治收入我科。入院專科查體：頸部活動受限，雙側轉頸度為30°，腰部各方向活動受限，Schober試驗1 cm，雙側“4”字試驗陽性，雙手2、3掌指關節、右腕關節、雙踝關節腫脹伴壓痛，右腕關節活動受限。實驗室檢查：HLA-B27陽性，ESR 115 mm/h，CRP 42.7 mg/L，類風濕因子及抗環瓜氨酸肽抗體均陰性。胸腰段X線片呈竹節樣改變。骶髂關節CT：雙側骶髂關節間隙增寬變窄，關節面模糊，可見骨質增生和破壞，部分融合。關節超聲：右腕關節滑膜增厚；左踝關節可見距舟關節滑膜增厚，右踝關節積液。診斷為強直性脊柱炎，外周多關節受累。給予托法替布5 mg、2次/d，依托考昔60 mg、1次/d，柳氮磺吡啶腸溶片1 g、2次/d，甲氨蝶呤7.5 mg、1次/周。

病例3：患者男，28歲，因“反復雙膝關節腫痛伴腰背痛4年，加重1個月”于2019年9月入院。病程中逐漸出現雙髖關節活動時疼痛及雙踝關節腫痛，伴雙手晨僵，就診于當地醫院。檢查ESR 93 mm/h，CRP 157.6 mg/L，抗核抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗ENA抗體譜、HLA-B27均為陰性；雙手X線示雙手及腕關節骨質疏松，全身骨顯像示雙肩、雙膝及雙踝關節炎性病變；考慮“未分化關節炎”，予甲氨蝶呤15 mg、1次/周，羥氯喹0.2 g、2次/d，服用近半年，后因胃腸道反應明顯，停甲氨蝶呤并改為來氟米特片20 mg、1次/d，仍有反復多關節腫痛。患者2年前第一次于我科住院治療，實驗室檢查示ESR、CRP升高，HLA-B27核酸定量陰性，骶髂關節CT示骶髂關節炎，髖關節MRI示雙髖關節積液、滑膜增厚，右膝關節超聲示滑膜增厚、大量關節積液。診斷為脊柱關節炎，髖膝關節受累。鑒于患者既往多種藥物療效欠佳或不能耐受，予阿達木單抗40 mg每2周1次皮下注射，口服艾拉莫德25 mg、2次/d，阿西美辛緩釋膠囊90 mg、1次/d；治療后患者上述關節癥狀明顯改善，炎癥指標恢復正常。阿達木單抗用藥半年后停用，繼續口服藥物治療。本次入院前2周患者又出現雙膝關節腫痛，活動受限，右膝關節最顯著，無泌尿系感染及腹痛、腹瀉等癥狀。入院專科查體示右膝關節紅腫，浮髕試驗陽性。予抽取關節液送檢，關節液淡黃色，細菌培養無菌生長。考慮為脊柱關節炎合并外周關節病變復，給予托法替布5 mg、2次/d，艾拉莫德25 mg、1次/d，柳氮磺吡啶腸溶片0.75 g、2次/d。

1.2 療效觀察項目 分別于治療后1、3、6月檢測ESR、CRP，進行VAS評估疼痛程度，檢測SpA相關觀察指標[Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)、Bath強直性脊柱炎功能指數(BASFI)、基于CRP的強直性脊柱炎疾病活動評分(ASDAS-CRP)]，觀察不良反應發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 3例患者治療后1月，關節腫痛明顯改善，腰痛好轉，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP均下降；治療后3、6月，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP進一步下降。見表1。

2.2 不良反應 3例患者治療過程中無嚴重不良反應，無消化道反應及繼發感染，未觀察到常見上呼吸道、泌尿生殖道感染癥狀及皮膚帶狀皰疹感染。1例患者治療1月出現輕度肝功能異常，表現為ALT輕度升高(95 U/L)，予加用保肝藥復方甘草酸苷膠囊、減少非甾體抗炎藥阿西美辛用量后，在第2、3次隨訪時肝功能恢復正常，期間未調整托法替布用量。

表1 3例SpA伴外周關節病變患者治療后ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP變化

3 討論

SpA是一組以累及中軸關節為主的慢性炎性關節病，強直性脊柱炎和影像學陰性的SpA為其主要表現形式，部分患者也可出現外周關節受累或伴有葡萄膜炎、銀屑病及炎癥性腸病等關節外表現。目前SpA常用的治療藥物為非甾體抗炎藥、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤及生物制劑等。2018年美國風濕病學會指南中指出，對于活動期SpA患者也可選擇托法替布治療[3]。

托法替布是一種新型口服JAK抑制劑，也是第一個上市的JAK抑制劑，從2012年在美國上市以來，已臨床應用近9年。該藥第一個臨床適應證是RA，初始是作為治療RA的二線選擇，但隨著托法替布在臨床中應用時間延長，越來越多的循證醫學證據肯定了托法替布的療效以及良好的安全性。目前托法替布在RA治療中的地位已經與生物制劑同等[8]；且對于一些對甲氨蝶呤不能耐受的RA患者，也可以用托法替布單藥治療[9]。除了RA為主要適應證外，臨床研究證實，托法替布對PsA、斑塊型銀屑病及潰瘍性結腸炎均有良好的效果。以上三種疾病從廣義上均屬于SpA范疇，PsA是外周型脊柱關節炎的主要病種，而銀屑病和潰瘍性結腸炎均屬于SpA最常見的關節外表現。現有研究顯示，托法替布治療中軸型SpA效果良好。一項托法替布治療強直性脊柱炎的Ⅱ期臨床試驗研究顯示，托法替布對強直性脊柱炎有較好的療效[4]；同時，影像學評分改善也優于安慰劑組[10]。相較既往其他研究，本研究沒有發現額外的藥物安全性問題。這提示托法替布在未來可能成為SpA治療的另一選擇，特別是對于那些常用方法治療效果欠佳或者不能耐受的SpA患者。

本研究納入的3例患者對托法替布的治療反應也體現出托法替布治療SpA的潛在地位。3例均為臨床確診的SpA，其中1例病史長達15年，病情反復發作。3例共同的臨床特點是除了中軸關節脊柱及骶髂關節受累，均有明顯的外周關節受累，以下肢關節最重。2例患者均接受過多種抗風濕藥物治療；1例年輕的、病程較短的患者還接受過生物制劑阿達木單抗的治療，但停藥半年復發，累及多關節。鑒于以上情況，我們選擇了托法替布聯合1～2種常規的傳統改善病情抗風濕藥(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或來氟米特)治療。患者在接受治療1月后就體現出明顯的療效，炎癥指標CRP及ESR明顯下降，同時SpA相關的臨床觀察指標改善。在第2次和第3次隨診中，3例患者保持持續的臨床改善；患者及醫生的總體VAS評估均達到了臨床緩解的水平。在半年穩定、足量的用藥過程中，除1例在治療1月時出現輕度肝功能異常外，所有患者整個治療期間沒有其他嚴重不良反應，體現出良好的安全性。

托法替布作為一種泛JAK抑制劑，主要作用于JAK1/JAK3配對體，影響細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號傳遞。從作用機制看，該藥可以從源頭上影響炎癥反應，直接或間接抑制多種炎癥因子的產生，這也是托法替布對多種自身免疫疾病均有療效的基礎[2]。有研究顯示，托法替布聯合其他免疫抑制劑治療可以快速改善系統性紅斑狼瘡患者的關節癥狀、部分改善患者皮疹，而且有良好的安全性[11]。一篇有關托法替布適應證外應用的綜述顯示，托法替布除了應用于RA、PsA及潰瘍性結腸炎外，根據其作用機制，還可應用于多種系統性自身免疫性疾病，包括炎性肌病、硬皮病、干燥綜合征、免疫相關的肺間質纖維化及系統性血管炎等[12]，雖然多數均為個案及少量病例報道，但已顯示出托法替布的廣泛應用前景和良好安全性。

有學者制作了動物模型佐劑誘導的RA小鼠模型，研究結果顯示，托法替布對關節炎誘導的骨丟失具有抑制作用，可提高實驗鼠皮質骨和松質骨的堅硬度[13]。Orsolini等[14]總結了托法替布在RA和PsA炎癥誘導的骨丟失中對骨重塑的調節作用，認為托法替布可以通過多種機制影響RA和PsA患者的骨重塑，從而抑制患者關節的骨侵蝕；其中包括直接作用于骨骼信號傳遞、細胞因子及相關免疫細胞，同時也可通過影響RANKL-OPG軸及一些非免疫通路相關的生長因子。該研究從骨免疫學角度肯定了托法替布對不同類型非感染性炎性關節炎的治療作用和骨保護作用，間接支持了托法替布可能用于SpA特別是外周型SpA的治療。其他JAK抑制劑也顯示出在SpA領域中的應用前景，如巴瑞替尼和魯索替尼在美國和歐洲均被批準用于PsA的治療[15]；一項Ⅱ期臨床研究中，特異性JAK1抑制劑filgotinib治療活動性強直性脊柱炎和PsA顯示出良好的療效和耐受性[16,17]。

Wollenhaupt等[18]的研究結果顯示，托法替布的長期應用并沒有增加額外不良反應，這也給托法替布進一步拓展其適應證奠定了基礎。雖然在最新的2019年脊柱關節炎的治療推薦中并沒有納入托法替布，但文中提及托法替布治療強直性脊柱炎的Ⅱ期臨床研究顯示出良好結局，并期待Ⅲ期臨床研究結果[19]。這表明，隨著更多的循證醫學證據出現，托法替布可能成為SpA治療的又一選擇。