2型糖尿病患者持續葡萄糖監測指標與頸動脈粥樣硬化的關系

言雪佳，孫紅，杜宣，陳超，李慧娟，施畢旻

蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州215000

動脈粥樣硬化(AS)是指由于動脈內膜脂質沉積、平滑肌細胞增生，導致動脈內-中膜增厚以及斑塊形成的慢性血管疾病，其發生發展與患者年齡、血糖、血壓、血脂水平及吸煙等相關[1]。糖尿病患者AS是其發生大血管并發癥的病理基礎，頸動脈粥樣硬化(CAS)可間接反映大血管病變程度。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為2型糖尿病(T2DM)患者頸動脈內-中膜增厚的獨立危險因素[2]，其自身存在局限性[3～5]，因此學界亟需研究新的指標進行糖尿病管理及并發癥預測。持續葡萄糖監測(CGM)作為評價血糖控制情況的新手段，近來備受關注。其中，葡萄糖目標范圍內時間(TIR)、高血糖時間(TAR)、低血糖時間(TBR)是CGM標準化報告的指標[6]，分別指24 h內葡萄糖處于、高于、低于目標范圍(3.9～10.0 mmol/L)的時間百分比。近期有研究表明，TIR與糖尿病血管病變密切相關[7～9]。本文通過橫斷面研究分析T2DM患者TIR、TAR、TBR與CAS的相關性，旨在為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月～2019年10月在蘇州大學附屬第一醫院內分泌科住院的非初診T2DM患者210例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，患者的降糖方案在既往3個月內穩定不變。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病、糖尿病合并急性并發癥、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、急慢性感染、近期有激素類藥物使用史、庫欣綜合征等其他內分泌疾病、結締組織病、冠心病等其他心腦血管疾病、高血壓、吸煙患者。本研究獲得蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準(倫研批第096號)，受試者均簽署知情同意書。根據頸動脈內中膜厚度[10，11]將研究對象分為T2DM組(頸動脈內膜正常，95例)和T2DM合并CAS組(頸動脈內膜增厚和斑塊，115例)。T2DM組男48例、女47例，年齡(48.5±15.0)歲，糖尿病病程(8.4±6.4)年、BMI (25.0±5.2)kg/m2。T2DM合并CAS組男67例、女48例，年齡(63.0±12.2)歲，糖尿病病程(11.0±7.8)年、BMI (23.6±3.7)kg/m2。兩組HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(P2CP)、尿酸(UA)情況見表1。T2DM合并CAS組年齡、糖尿病病程、HbA1c高于T2DM組，BMI、TG低于T2DM組(P均<0.05)。另外，T2DM合并CAS組他汀類、胰島素和二肽基肽酶4抑制劑應用比例高于T2DM組(χ2分別為8.787、12.54、4.325，P均<0.05)。

表1 兩組血糖、血脂、FCP、P2CP、UA水平比較

1.2 CGM參數測定 患者入院后維持原降糖方案，行標準化飲食，于當天采用回顧性CGM系統連續記錄3 d皮下組織間液葡萄糖水平。系統傳感器72 h后取出，每天記錄288個連續感應值。采用快速血糖儀每天測定4次毛細血管血糖水平進行校準。3 d監測結束后，計算TIR、TAR、TBR和變異系數(CV)。

2 結果

2.1 T2DM組與T2DM合并CAS組CGM指標比較 T2DM合并CAS組TAR、CV高于T2DM組，TIR低于T2DM組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組CGM指標比較

2.2 不同CGM指標水平者CAS發生率比較 TIR <66%、66%～<86%、86%～<97%、≥97%者CAS患病率分別為71.4%、69.1%、45.8%、34.5%，CAS患病率隨TIR增加呈下降趨勢，其中86%～<97%、≥97%者CAS患病率低于<66%、66%～<86%者(P均<0.05)。TAR <2%、2%～<13%、13%～<31%、≥31%者CAS患病率分別為33.9%、49.0%、66.0%、72.0%，CAS患病率隨TAR增加呈上升趨勢，其中13%～<31%者CAS患病率高于<2%者，≥31%者高于<2%、2%～<13%者(P均<0.05)。TBR <4%、≥4%者CAS患病率分別為55.3%、55.0%，組間差異無統計學意義。

2.3 CGM指標與CAS的關系 CAS與年齡、糖尿病病程、HbA1c、TAR、CV呈正相關(r分別為0.464、0.173、0.217、0.307、0.219，P均<0.05)，與FCP、P2CP、TIR呈負相關(r分別為-0.151、-0.154、-0.289，P均<0.05)。CAS與性別、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、TBR無顯著相關性(P均>0.05)。總體人群回歸分析結果顯示，TIR降低是T2DM患者發生CAS的獨立危險因素(模型1，OR=0.977，P<0.01)；調整性別、年齡、糖尿病病程、BMI、血脂、UA、CV、HbA1c后顯示，TIR與CAS發生仍顯著相關(模型4，OR=0.979，P=0.012)；進一步根據年齡分組，在調整上述危險因素后結果顯示，TIR降低是年齡<65歲患者發生CAS的獨立危險因素(模型4，OR=0.980，P=0.044)。詳見表3。調整多種危險因素后分析發現，TAR增加是T2DM患者發生CAS的獨立危險因素(模型4，OR=1.022，P=0.01)，而TBR與CAS發生風險無顯著相關性(模型4，OR=0.957，P=0.43)。詳見表4。

3 討論

HbA1c作為評價糖尿病持續性高血糖的參數，被認為是血糖管理及并發癥預測的關鍵指標，然而HbA1c在貧血、血紅蛋白病、妊娠等情況下并不可靠[3～5]，且HbA1c無法反映血糖波動、高/低血糖等重要血糖信息。CGM可提供高/低血糖發生頻率及持續時間等重要信息，填補了HbA1c的監測盲區。有研究發現，TIR與HbA1c存在良好的相關性[12,13]，TIR可能是HbA1c之外與并發癥密切相關的指標。近期有學者發現，TIR與微量白蛋白尿及視網膜病變風險密切相關[7]。研究表明，隨著TIR上升，糖尿病視網膜病變發生率顯著下降[8]。因此，本研究分析了T2DM患者TIR、TAR、TBR與CAS的相關性，結果顯示，T2DM合并CAS組TAR、CV高于T2DM組，TIR低于T2DM組；CAS患病率隨TIR增加呈下降趨勢，CAS患病率隨TAR增加呈上升趨勢，CAS與TAR呈正相關，與TIR呈負相關。這表明TIR、TAR異常與T2DM患者合并CAS有一定關系。

表3 二元Logistics回歸法分析TIR與CAS的關系

表4 二元Logistics回歸法分析TAR、TBR與CAS的關系

本研究調整了包括CV及HbA1c在內的多種動脈粥樣硬化因素后分析顯示，TIR降低是T2DM患者發生CAS的獨立危險因素，提示TIR與CAS的相關性獨立于血糖波動及HbA1c，這與近期一項關于TIR與T2DM患者頸動脈內-中膜厚度的研究結果一致[9]。此外，CGM專家共識指出，目前缺乏高齡和(或)高風險人群的TIR與并發癥的相關證據[6]，因此本研究首次對年齡分組進行回歸分析，結果顯示，年齡≥65歲患者的TIR與CAS發生風險無顯著相關性。可能的解釋是，這部分人群由于年齡大、糖尿病病程長、胰島素使用率高以及普遍存在無癥狀低血糖等，并發癥發生風險更高，這些因素可能一定程度減弱了TIR與并發癥的相關性，另外，也可能與非傳統的危險因素如體脂分布、治療依從性等有關，有待后續進一步研究。TIR降低增加糖尿病血管并發癥風險的機制尚不明確,可能與低TIR患者伴有總體血糖水平高、血糖波動大有關。相關研究表明，TIR與高血糖、血糖波動、低血糖之間存在相互作用，TIR達標能夠減少暴露于高/低血糖的時間，降低血糖波動[14,15]，從而減少由此引發的氧化應激反應、炎癥因子轉錄及血管內皮損傷，降低并發癥發生風險。

當然，臨床中僅使用TIR無法充分評估患者總體血糖控制情況，因此本研究進一步對TAR、TBR與CAS的相關性進行分析，結果顯示，TAR增加是T2DM患者發生CAS的獨立危險因素，而TBR與CAS發生風險無顯著相關性。既往研究證實，高血糖可通過多元醇通路活化、糖基化終產物形成增加、蛋白激酶C活化等機制影響血管內皮細胞功能，加重糖尿病血管病變[16]。本研究中TAR與CAS的相關性與既往研究結果一致。亦有研究表明，低血糖可通過影響血流動力學、炎癥反應及凝血系統等一系列病理生理過程，誘發糖尿病血管并發癥[17]。本研究中TBR與CAS發生風險無顯著相關性，可能與納入人群的特異性及樣本量相關。

另外，本研究還發現，與T2DM組相比，T2DM合并CAS組患者年齡更大，糖尿病病程更長，HbA1c水平更高，相關性分析顯示年齡、病程、HbA1c與CAS呈正相關。相關研究表明，糖尿病致頸動脈病變的因素包括年齡、病程、血糖、血脂紊亂等[18，19]，這些因素導致內皮細胞和平滑肌細胞功能不全，血小板功能受損，凝血功能異常，最終引起血管損傷，發生動脈粥樣硬化。本研究結果與其基本一致，但本研究中T2DM合并CAS組患者TG水平較T2DM組低，可能與后者更多使用他汀類藥物有關。

總之，本研究首次在T2DM人群中研究了TIR、TAR、TBR與CAS的相關性，并初步探討了高齡人群TIR與CAS的相關關系。考慮到TIR僅由72 h CGM測定的葡萄糖值計算而來，本研究納入的非初診T2DM患者既往3個月均有穩定不變的降糖方案，且入院行CGM時保持原降糖方案，盡可能使TIR反映患者既往血糖控制情況。但相關研究表明，增加CGM儀器佩戴時間可提高CGM數據與患者既往3個月血糖控制水平的相關性[20]，因此今后可在延長CGM佩戴時間的基礎上進一步研究。而且，患者入院行CGM時飲食標準化且運動量改變，可能無法反映患者既往飲食和運動模式，一定程度上影響患者血糖控制情況。此外，本研究T2DM合并CAS組患者更多使用他汀類藥物，此類藥物是否一定程度影響患者CGM指標有待明確。今后，尚需要更大樣本、縱向的研究以明確TIR、TAR與CAS的關系并探討其可能機制。