C 反應蛋白與動脈粥樣硬化關系的研究進展

張君實 張娜 張紅 張文娟 王萌 蔡增博 陳青 孫瑞英 谷寧飛 崔蔓 郝立坤 孟曉敏

（保定市第一中醫院 河北 保定 071000）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）主要由動脈粥樣硬化引起，起始于血管壁的脂質浸潤，內皮功能障礙和慢性低度炎癥，引起斑塊發展，并最終導致臨床缺血性并發癥。近幾十年來，對C 反應蛋白（CRP）的認識已從單純的炎癥標志物轉變為動脈粥樣硬化血栓形成風險（包括未來的心血管事件）的有價值且非常重要且獨立的預測因子。大量研究表明，在沒有任何明顯的心血管疾病癥狀的患者以及不穩定型心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風或外周動脈疾病的患者中，CRP 水平升高與心血管并發癥的發生率顯著相關[1]。由此將CRP 對動脈粥樣硬化的血栓形成以及血管生成等方面的影響進行綜述。

1.C反應蛋白的起源及基本作用

CRP是pentraxin家族的成員。它是主要由白介素-6（IL-6）[2]，IL-1β 和腫瘤壞死因子（TNF）[3]誘導在肝臟合成的急性期反應物。血清CRP 可由急性感染、炎性疾病和創傷誘導在6h 內增加10000 倍，半衰期為19h，其分解代謝速率與血漿濃度無關[4]。CRP 的天然循環形式是五聚體（pCRP），即由5 個相同的亞基組成的圓盤[5]。pCRP 在變性、氧化等多種因素影響下[6]，均可解離成不溶單體（mCRP），mCRP 通過激活補體級聯反應[7]，血管生成[8]和血栓形成[9]參與先天免疫系統，而pCRP在炎癥刺激后[2]大部分釋放到循環系統中。

2.CRP在動脈血栓形成中的作用

CRP 可以通過激活血管緊張素-醛固酮系統，促進血管緊張素的促動脈粥樣硬化活性，直接或間接刺激動脈壁的結構和功能修飾，使心臟和血管重構、血管硬化，導致外周血管阻力增加，達到干擾動脈血壓調節機制[10]。動脈血栓形成是其中一個復雜的炎性病理過程，由脂質沉積在動脈壁中誘發大量的白細胞聚集，不斷增長的動脈粥樣斑塊可能變得不穩定并出現破裂，通過血小板和凝血因子的積累觸發血栓的形成，從而最終導致缺血性事件[11]。在這個過程中，炎癥在所有階段都起著關鍵作用，CRP 通過激活補體系統并誘導細胞凋亡，血管細胞激活，白細胞募集，脂質蓄積，血小板聚集以及最終血栓形成等多種渠道積極參與[12]。例如：CRP 在內皮細胞和巨噬細胞中誘導金屬蛋白酶（MMP）活化（引起膠原蛋白破壞），并抑制組織MMP 抑制劑，這增加了動脈粥樣硬化斑塊重塑、不穩定和破裂的可能性[13]。

血栓前狀態可描述為補體系統的活化，凝血酶的形成，內皮細胞、單核細胞和平滑肌細胞的組織因子釋放；內皮被更多的粘附分子所覆蓋，然后促使血小板粘附。纖溶作用減弱，因為CRP 刺激纖溶酶原激活物抑制劑-1，從而降低了纖溶酶原激活物的纖溶能力[14]。由于CRP 刺激某些血管細胞更快地合成活性氧自由基，因此發生了氧化應激[13]。這是炎癥的惡性循環：泡沫細胞在動脈粥樣硬化膜的內膜下層形成并維持促炎介質，因此刺激細胞因子和CRP 的合成和產生，而CRP 本身則通過刺激各種細胞因子（IL-1、IL-2、TNF-α）的釋放來維持炎癥[14]。有研究表明，在潛在易受傷害的頸動脈斑塊中檢測到CRP mRNA，但在出血性潰瘍斑塊中未檢測到CRP mRNA。在非復雜的頸動脈潰瘍斑塊中，CRP 主要位于新形成的微血管周圍的浸潤和內皮細胞中[15]，可能有助于斑塊新血管形成和破裂，從而導致血栓形成。

C 反應蛋白也有助于血栓形成，CRP 能夠使單核細胞的組織因子（TF）促凝活性增加[16]。CRP 可通過增加循環中IL-6、IL-8 和血清淀粉樣蛋白A，來激活炎癥和凝血[17]。CRP 能夠通過誘導血小板活化[18]，來促進血栓形成。此外，已經在血小板聚集體中發現了CRP，并刺激了血小板的進一步沉積[18]。

3.CRP在缺血和血管生成中的作用

CRP 不但參與缺血性心臟病，而且可調節急性（心臟缺血/再灌注）和慢性（動脈粥樣硬化）炎癥過程中的炎癥反應，并可影響心肌損傷和梗死面積，并在血管生成和組織重塑中起主要作用[19]。心肌缺血會激活心肌浸潤巨噬細胞中的CRP 表達，急性心肌梗死1 周后心臟CRP 表達仍會升高[20]，這可能有助于心臟重構。CRP 與經皮冠狀動脈介入治療2 個月后梗死面積和左心室重構有關，并且持續性微血管阻塞的患者在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）2d 后血液循環中的CRP 水平呈現升高態勢[21]。如前所述，急性缺血性中風后，mCRP 已定位于頸動脈斑塊和梗塞周圍區域新形成的微血管周圍[15]，促進了血管生成并引起炎癥，并增加了組織損傷后異常發育的微血管的通透性[22]，有可能導致癡呆癥的風險增加。

4.CRP和CVD預后

根據心臟保護研究（2011），高敏CRP 濃度與CVD 風險之間的關系與其他風險因素[年齡、吸煙、肥胖、體重指數（BMI）、身體活動、高血壓、糖尿病、酒精、激素替代療法、血纖蛋白原、高血脂，血栓形成和炎癥的其他標志]密切相關[23]。Silva[24]等已有報道，高敏CRP 與BMI，吸煙，收縮期高血壓，總膽固醇和甘油三酸酯濃度、心率、空腹血糖、既往CVD 和中風直接相關，與舒張性高血壓和高密度脂蛋白膽固醇濃度間接相關。對于病情相對穩定的冠狀動脈疾病，高敏CRP 可用于預測疾病進展的速度和預后。根據Silva 等研究，高敏CRP 濃度與冠狀動脈重塑程度，動脈粥樣硬化斑塊含量（使用血管內超聲評估）直接相關，與冠狀動脈側支循環，左心室射血分數間接相關[24]。它也與CVD[25]和心力衰竭（HF）[24]的進展有關。人們認為高敏CRP濃度可以用作心血管事件（心肌梗死、急需血運重建、PCI 后再狹窄、心臟死亡）的預后指標[24]。較高的高敏CRP 濃度與更大的心肌損傷有關，早期炎癥反應的強度與心室功能和重塑，缺血和再灌注損傷有關，所有這些對于長期預后都是很重要的[26]。如果進行了PCI，則高敏CRP可用于評估術后并發癥（支架再狹窄，血栓形成）的風險。對于高危人群，建議使用藥物洗脫支架或消炎藥來應對炎癥-再狹窄的主要發病機制[27]。高敏CRP 被認為比金屬洗脫支架更準確地預測了再狹窄的風險。在后一種情況下，血栓形成的預后更好[21]。

健康成年人中的高敏CRP 濃度與動脈血壓相關[28]，如果已經存在高血壓，則高敏CRP 與血管僵硬，動脈粥樣硬化的發展，靶器官損傷，心血管事件風險相關，并與收縮壓，舒張壓和平均血壓相關。此外，發現已知未經治療的高血壓患者，高敏CRP濃度和超聲心動圖評估的心外膜脂肪厚度可獨立預測舒張功能障礙的發展[29]。高敏CRP 值較高的患者更有可能患有心律失常、左心室射血分數低和重度心力衰竭，生活質量較差。高敏CRP 可以獨立于腦利鈉肽（BNP）和心衰誘因進行預后判斷[30]。為了對急性心衰患者進行分層，建議同時評估肌鈣蛋白（肌細胞損傷），高敏CRP（炎癥），BNP（容量超負荷）的濃度，肌鈣蛋白和高敏CRP 對于住院期間的療效評估很重要，而BNP 在評判出院指征時也很重要，因為它可以更好地反映治療效果并有助于計劃門診隨訪頻次[30]。高敏CRP 濃度的升高與房顫發展的風險及其類型（永久性/陣發性）有關[31]。

5.針對C反應蛋白升高的策略

有研究表明[32]，規律的體育鍛煉，良好的飲食習慣，控制體重和長期（＞5 年）戒煙可能會降低CRP 濃度和內皮功能障礙。建議食用低糖低脂低膽固醇并且富含omega-3 多不飽和脂肪酸、纖維、維生素、微量元素（尤其是鎂）的食物[33]。通過體育鍛煉和營養均衡而減輕1 公斤體重的人，CRP 降低了0.13mg/L，而手術減肥組的CRP 降低了0.16mg/L[34]。

由于CRP 促進動脈粥樣硬化進展的根本機制還是炎癥的范疇，C R P 濃度可以通過藥物改變。研究最多的是他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑），以其降脂、抗炎、抗肥厚、抗纖維化和抗氧化特性而聞名[34]。有研究表明，他汀類藥物可降低CRP 濃度，而與對脂質的作用無關，即直接影響肝臟機制，抑制CRP 介導的促炎性白細胞活性，單核細胞中IL-6 和TNF-α 的表達，CRP 基因轉錄[32]，JUPITER 試驗將瑞舒伐他汀與安慰劑進行了比較，發現他汀類藥物可使低密度脂蛋白（LDL）濃度降低50%，CRP 濃度降低37%，心血管事件發生率降低44%。據認為，他汀類藥物只有在膽固醇或CRP 濃度升高時才對患者有用，并且濃度升高越高，則CVD 風險越高；相反，心臟保護研究證明，首次發生CVD 的風險與初始CRP 或LDL 濃度無關[35]。非甾體類抗炎藥（NSAID），糖皮質激素可抑制炎癥；但是，就不良反應而言，不建議將它們用于降低CRP。阿司匹林的作用與劑量有關，并受聯合藥物的影響。如果給予高劑量的阿司匹林或與氯吡格雷聯合使用，CRP 濃度會降低，而低劑量的阿司匹林（81 ～100mg/d）則無此作用[32]。抗雌激素[32]、降壓藥、某些抗抑郁藥[34]也可降低CRP 濃度。

而我國的傳統醫學在這方面則有獨到的建樹，例如：國醫大師鄧鐵濤先生就在論述冠心病時提出來應當重視痰瘀互結，痰瘀夾雜的情況，應當痰瘀共治。張棟林等[36]就在此理論基礎上，臨床對照觀察三參通脈湯的痰瘀同治的療效，治療組的CRP 水平顯著降低。同樣，中藥對于PCI 后的炎癥反應有抑制作用，同時能夠改善血管內皮功能，穩定斑塊。史衛國等[37]應用丹紅注射液進行臨床對照觀察發現，可顯著降低PCI 術后的CRP 水平。

總之，CRP 通過發揮促炎作用，調節先天免疫應答和激活補體系統，促進血小板激活，血栓形成，血管重塑和血管生成，從而促進動脈粥樣硬化的進展。仍需明確CRP 是否就完全是負面的作用，有沒有好的方面，以及其他的抑制CRP 水平的藥物的研發，這都是今后需要進一步研究的方向。