DAST和醛反應合成二氟甲基化合物研究

趙詩音 黃凌 王澤華 徐靜紅 高開力

摘? ? ? 要：實驗涉及醛轉化成二氟甲基化合物研究，以幾種芳香族醛或肉桂醛為原料，溶于二氯甲烷溶劑，在無水無氧環境下，在室溫下慢慢滴入N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）試劑，反應 3 h結束。反應液緩慢倒入水中，調pH，分液，萃取，無水硫酸鈉干燥。濾液用旋蒸濃縮，通過柱層析分離。所得產物利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS進行表征。

關? 鍵? 詞：DAST;氟化;醛;二氟甲基化合物

中圖分類號：O621.25? ? ? ?文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）09-1888-04

Abstract： Synthesis of difluoromethyl compounds from DAST and aldehyde was studied. Taking several aromatic aldehydes or cinnamaldehyde as raw material，dichloromethane as solvent，under anhydrous and oxygen-free environment， N，N-diethylaminosulfur trifluoride（DAST） reagent was slowly added into the mixture at room temperature， and the reaction was finished after 3 h. Then the mixture was poured into water and was adjusted to pH 8 with NaHCO3. It was extracted by dichloromethane and dried with anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated by flash evaporation. It was purified by column chromatography eluting with petroleum ether and ethyl acetate as eluent to obtain product （1a-1f）. The obtained product was characterized by 1H NMR， 13C NMR， 19F NMR， ESI-MS.

Key words： DAST; Fluorination; Aldehyde; Difluoromethyl compounds

氟元素在醫藥、農藥等生理活性物質中占據了很重要的地位[1]。目前含氟醫藥、農藥中大部分為含有氟原子和三氟甲基取代基的化合物，而對于氟原子以及三氟甲基化合物的引入和研究已比較廣泛。二氟甲基（—CHF2）比三氟甲基更能顯著地增強有機分子化合物的生理活性[2]，含二氟甲基的化合物在新型醫藥、農藥創新的應用很廣泛[3]。二氟甲基除了表現出氟原子的模擬效應和阻礙效應之外，還表現在二氟甲基中的氫原子還可以作為氫鍵供體，進一步提高藥效，同時和氫離子相比，氟離子是一個很好的離去基團，可與生物體內的酶相互結合，產生有效的生理效果[4]。

已經開發了幾種制備含CF2H化合物的方法，比如醛與SF4、N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）和DAST的衍生物的脫氧氟化[5]。 鎂引發下氯硅烷與二氟甲基硫醚、亞砜和砜發生還原二氟甲基化[6-7]，所以可以利用二氟甲基苯基砜親核引入CF2H基團與羰基化合物發生二氟甲基化反應[8]。也可以利用（二氟甲基）二甲基苯基硅烷、（氯二氟甲基）三甲基硅烷和羰基化合物發生直接親核二氟甲基化[9]。利用二氟甲烷亞磺酸鋅（DFMS）、二氟甲烷亞磺酸鈉，發生自由基反應引入二氟甲基[10]。MIDDLETON[11]領導的小組于1975年開發了二乙氨基硫三氟化硫（DAST）氟試劑，HARTWIG[12]小組和PRAKASH[13]小組分別使用TMSCF2H試劑和三丁基二氟甲基錫試劑n-Bu3SnCF2H在銅鹽催化下實現了碘苯類底物的二氟甲基化。BARAN[14]小組在過氧化叔丁醇為引發劑的條件下與多種芳烴及雜環化合物反應成功地引入二氟甲基，制備了含二氟甲基結構的亞磺酸鋅鹽（DFMS）。此外南京大學的俞壽云課題組[15]、中國科技大學的王細勝課題組[16]均成功實現了二氟甲基的引入。

DAST試劑，是二乙胺基三氟化硫， 較重要的氟化試劑之一[17-18]。DAST試劑常溫下是液體，在干燥情況下室溫或冰箱能長期保存，分解溫度為90 ℃，爆炸溫度為147 ℃，對水敏感，遇水會分解，因此在使用時應注意無水環境，否則會有爆炸的危險。DAST試劑能將羥基化合物轉化為單氟取代化合物，醛和酮轉化為二氟取代化合物，對羧酸以及其衍生物的羰基則沒有影響[19]。該氟化反應可以在常規的玻璃設備中進行，在無水無氧條件下，使用非質子或非極性溶液作為溶劑進行反應。本文主要研究了以芳香醛類化合物作為底物和DAST反應合成二氟甲基化合物的反應，反應路線如圖1所示。產物經1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS確認。

1? 實驗部分

1.1? 儀器及試劑

1.2? 實驗內容

1.2.1? 二氟甲基化合物的合成路線

二氟甲基化合物的合成路線見圖1。

1.2.2? 目標化合物合成步驟

1）產物2-二氟甲基乙-1-烯基苯的合成（3a）：向反應瓶中加入肉桂醛1a 1.0 g（7.57 mmol），用? ? 6 mL的DCM溶解，緩慢加入3.21 mL（3.85 g，22.7 mmol）DAST試劑，反應3 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1a 0.70 g，收率60.5%。

2）產物（Z）-[2-溴-2-二氟甲基-1-乙烯基]苯的合成（3b）：向反應瓶中加入α-溴肉桂醛1b 1.0 g （4.74 mmol），用6 mL的DCM溶解，緩慢加入? ?1.91 mL （2.29 g，14.22 mmol）DAST試劑，反應? ? ?3 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾;加入1 g左右柱層析硅膠后旋蒸至粉末狀，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，干法裝柱，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1b 0.67 g，收率60.7%。

3）產物1-（二氟甲基）萘的合成（3c）：向反應瓶中加入1-萘甲醛1c 2.0 g （12.8 mmol），用20 mL的DCM溶解，緩慢加入5.15 mL （6.15 g，38.42 mL） DAST試劑，反應2 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1c 1.45 g，收率63.6%。

4）產物2-二氟甲基聯苯的合成（3d）：向反應瓶中加入聯苯-2-甲醛1d 0.5 g（2.7 mmol），用3 mL的DCM溶解，緩慢加入1.1 mL（1.33 g，8.24 mmol）DAST試劑，反應3 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進行旋蒸濃縮，以石油醚為展開劑，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1d 0.375 g，收率67.8%。

5）產物1-二氟甲基-4-苯基甲氧基苯的合成（3e）：向反應瓶中加入4-芐氧基苯甲醛1e 2.0 g （9.4 mmol），用10 mL的DCM溶解，緩慢加入? ?1.91 mL（5.15 g，31.96 mol）DAST試劑，反應4 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1e 1.57 g，收率71.0%。

6）產物對二氟甲基硝基苯的合成（3f）：向反應瓶中加入對硝基苯甲醛1f 1.0 g （6.62 mmol），用6 mL的DCM溶解，緩慢加入2.67 mL （3.20 g，? 19.87 mmol）DAST試劑，反應3 h，邊攪拌邊將反應液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機層;有機相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯10∶1為展開劑，通過柱層析來分離產物，得到目標產物1f 0.87 g，收率76.0%（見表3）。

2? 結果與討論

2.1? 化合物（3a）的結構分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ：7.42～7.41（m， 2H，―C6H5），7.38～7.31（m，3H，―C6H5），6.90～6.80 （m，1H，―CF2H）， 6.39～6.06 （m，2H，―C2H2―）;?13C NMR （101 MHz， CDCl3）δ： 137.1 （t，? ? ? ?J = 12.1 Hz），134.4， 129.4， 128.8， 127.3， 121.0 （t，? ? J = 24.0 Hz）， 115.41（t， J = 233.6 Hz）;?19F NMR（376 MHz，CDCl3）δ： -109.7（d，? ? ? ? J = 64.8 Hz）;EI-MS： m/z = 154 [M]+。

2.2? 化合物（3b）的結構分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 7.71～ 7.70（m， 2H，―C6H5）， 7.41～7.39（m， 3H， ―C6H5）， 7.32（s， 1H，―C2BrH―）， 6.13（t， J = 55.6 Hz， 1H，―CF2H）;?13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.7（t，? ? ? ? ?J = 8.0 Hz）， 133.0， 129.7， 129.5， 128.5， 115.7， 113.7（t， J = 240.9 Hz）;?19F NMR（376 MHz， CDCl3）δ： -111.0 （d，? ? ? ?J = 55.8 Hz）;?EI-MS： m/z = 232 [M]+。

2.3? 化合物（3c）的結構分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 8.14（d，? ? ? ? ? J = 7.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.87（dd， J = 16.0， 7.8 Hz， 2H， Ar―H），7.64 （d， J = 6.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.58～7.47 （m， 2H， Ar―H）， 7.43 （t， J = 7.7 Hz，1H， Ar―H）， 7.08 （t， J = 55.2 Hz，1H，―CF2H）;?13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.8， 131.5， 128.8， 127.2， 126.4， 124.9， 124.8， 124.8， 124.7， 123.6， 115.5 （t， J = 238.4 Hz）， 113.1;19F NMR （376 MHz， CDCl3）δ： -110.7 （d，? ? ? J = 54.6 Hz）;?EI-MS： m/z = 178 [M]+。

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