克林霉素磷酸注射液工藝中活性炭的研究

張麗寶，徐 鵬，陳 慧，邵衛(wèi)鵬，呼 瑩

(1.山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255000；2.濟南泰格醫(yī)藥科技有限公司，山東 濟南 250101)

克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無抗菌活性，進入體內(nèi)后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性。故其抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好，可肌肉注射和靜脈注射，因此克林霉素磷酸酯注射液有廣泛的臨床應(yīng)用。

活性炭是一種多孔無定形炭，具有微孔結(jié)構(gòu)，在注射劑生產(chǎn)中廣泛使用活性炭，活性炭的用量通常為0.01%～0.5%。目的在于吸附熱原、雜質(zhì)和色素。活性炭在吸附熱原、雜質(zhì)和色素的同時，也會吸附主藥。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中明確指出，注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭[1]。本文通過對配制后藥液的性狀、顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量的對比研究，確定克林霉素磷酸酯的生產(chǎn)過程中是否必須使用活性炭。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

高效液相色譜儀(LC-20AT, 日本島津)，鈦棒(5 mm)，濾芯(0.22 mm、0.45 mm，材質(zhì)：聚偏二氟乙烯，德國默克)，過濾器(316不銹鋼材質(zhì)，長沙楚天科技有限公司)。

1.2 試劑

克林霉素磷酸酯(浙江川南海翔藥液有限公司)，苯甲醇(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司)，依地酸二鈉(Merck KGaA)，氫氧化鈉(湖南爾康制藥股份有限公司)，針劑活性炭(上海活性炭廠有限公司)。

2 質(zhì)量控制

2.1 性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

2.2 顏色

取本品與黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，均不得更深。

2.3 細(xì)菌內(nèi)毒素

取本品，依法檢查(《中華人民共和國藥典》2015年版二部附錄)每1ml克林霉素中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.3EU[2]。

2.4 含量

取本品，依法檢查(《中華人民共和國藥典》2015年版二部附錄)含克林霉素磷酸酯按克林霉素(C 18H 33ClN2O5S)計，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ～110.0%[2]。

3 試驗設(shè)計

為考察克林霉素磷酸酯注射液中，是否必須使用活性炭，以及活性炭對克林霉素磷酸酯

注射液質(zhì)量有何影響，本實驗設(shè)計兩組對比試驗進行研究。一組試驗為：配制過程中，使用活性炭進行藥液配制，活性炭的用量為0.2%[3]，符合活性炭常規(guī)用量要求。另一組試驗為：配制過程中，不使用活性炭配制。

兩組試驗各配制三批藥液，藥液配制完成，經(jīng)過預(yù)過濾后，取樣進行藥液的性狀、顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量的對比研究，從而確定克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)過程中是否必須使用活性炭。

4 試驗結(jié)果

4.1 性狀與顏色

照中國藥典2015版二部附錄，對預(yù)過濾后的藥液進行性狀和顏色檢測，結(jié)果見表1。

表1 活性炭對藥液性狀和顏色的影響結(jié)果

試驗結(jié)果表明，兩組試驗藥液的性狀和顏色無明顯差異。對原因進行分析，雖然活性炭具有吸附色素的作用，但在對原輔料的性狀進行嚴(yán)格控制后，不使用活性炭也能滿足藥液性狀和顏色的要求。

4.2 細(xì)菌內(nèi)毒素

照中國藥典2015版二部附錄，對預(yù)過濾后的藥液進行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，結(jié)果見表2。

表2 活性炭對細(xì)菌內(nèi)毒素的影響結(jié)果

試驗結(jié)果表明，兩組試驗藥液的細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o明顯差異。對原因進行分析，雖然活性炭具有吸附細(xì)菌內(nèi)毒素的作用，但通過對原輔料生產(chǎn)過程中細(xì)菌內(nèi)毒素的控制，嚴(yán)格控制原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的標(biāo)準(zhǔn)，不使用活性炭也保證藥液滿足細(xì)菌內(nèi)毒素的要求。

4.3 含量

照中國藥典2015版二部附錄，精密量取預(yù)過濾后藥液注入液相色譜儀，對預(yù)過濾后的藥液進行含量檢測，結(jié)果見表3。

表3 活性炭對含量的影響結(jié)果

試驗結(jié)果表明，不使用活性炭配制的藥液含量略高于使用活性炭配制的藥液。對原因進行分析，有兩方面的原因：(1)使用活性炭進行藥液配制時，活性炭除吸附色素外，同時會吸收少量主成分，從而造成含量降低。(2)在預(yù)過濾結(jié)束后，使用氮氣系統(tǒng)進行濾芯吹掃時，也不能完全除凈殘留的藥液，導(dǎo)致活性炭中殘留部分藥液，從而導(dǎo)致含量略有降低。因此說明，活性炭對克林霉素磷酸酯注射液的含量有影響，使藥液的含量略有降低[4]。

5 試驗結(jié)論

通過本次試驗可知，克林霉素磷酸酯注射液配制過程中使用活性炭會使藥液的含量略有降低，不使用活性炭也不會對藥液的性狀、顏色和細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生影響，因此確定克林霉素磷酸酯的生產(chǎn)過程中可不使用活性炭。注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭，是基于當(dāng)前新形勢下的合理建議。現(xiàn)在的原輔包生產(chǎn)工藝較以往已有很大提升，原輔料的性狀、含量、細(xì)菌內(nèi)毒素等均有很大提升，嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠使整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的轉(zhuǎn)型升級，能夠促進中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更高質(zhì)量發(fā)展。