二甲雙胍對2型糖尿病患者甲狀腺功能的影響*

張艷飛 葉嘉欣

糖尿病和甲狀腺疾病是臨床上最常見的內分泌代謝疾病。臨床資料顯示，糖尿病患者中甲狀腺功能異常的發生率為13%～32%，是非糖尿病人群的2～3倍，二甲雙胍是常用的降糖藥物之一，研究顯示二甲雙胍通過降低循環中垂體激素的水平，降低合并糖尿病的原發性未治療甲狀腺功能減退患者血清TSH水平，同時可能降低服用優甲樂替代治療的甲狀腺功能減退患者血清TSH水平[1]。但是大多數糖尿病患者并未在服藥前后監測甲狀腺功能，本研究對224例住院的2型糖尿病患者的臨床資料進行了橫斷面分析，探討二甲雙胍對2型糖尿病患者甲狀腺功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-6月廣州市花都區人民醫院內分泌科住院行甲狀腺功能檢測的2型糖尿病患者224例，其中男109例，女115例，均符合1999年WHO的診斷標準，患者口服降糖藥物治療且近1年未更換過降糖方案，其中有104例患者口服二甲雙胍或二甲雙胍聯合磺脲類及α糖苷酶抑制劑降糖治療為二甲雙胍組，120例患者單用磺脲類及α糖苷酶抑制劑降糖治療為非二甲雙胍組。排除標準：有甲狀腺功能異常及甲狀腺手術病史的患者；近3個月曾發生嚴重的急性糖尿病并發癥；有垂體疾病病史。

1.2 方法 采用統一的觀察表收集患者的臨床資料，其內容主要包括：年齡、性別、糖尿病病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體重指數（BMI）。應用氧化酶法檢測隨機血糖（GLU）、溴甲酚綠法測糖化血紅蛋白（HbA1c）；化學發光法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）；免疫抑制法檢測血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；酶偶聯法檢測血清甘油三酯（TG）及總膽固醇（CHOL）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗；同時以TSH 2.5 mU/L為分界，以高低TSH值分組為因變量進行二分類logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 二甲雙胍組患者的TSH值顯著低于非二甲雙胍組（P＜0.05）；兩組患者年齡、糖尿病病程、BMI、舒張壓、收縮壓、FT3、FT4、糖化血紅蛋白、入科時隨機血糖、血脂之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者臨床資料比較（±s）

表1 （續）

2.2 各指標與TSH水平的logistic回歸分析 以TSH 2.5 mU/L為分界，將患者分為高TSH組（39例）及低TSH組（185例），以TSH的分組作為因變量，與其有相關性的變量（年齡、性別、是否服用二甲雙胍、糖尿病病程、SBP、DBP、BMI、GLU、HbA1c、FT3、FT4、LDL-C、HDL-C、TG、CHOL）為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示服用二甲雙胍、舒張壓、FT4是影響TSH的獨立因素（P＜0.05），二甲雙胍、舒張壓是危險因素，OR值均大于1，與TSH水平處于低值范圍相關；FT4為保護因素，OR值小于1，與TSH水平處于高值范圍相關。見表2。

表2 各指標與TSH水平的logistic回歸分析

3 討論

隨著社會環境及生活方式的改變，2型糖尿病的發病率不斷上升，已經成為臨床上最常見的內分泌代謝性疾病。患者除胰島素分泌異常外，常合并其他激素如甲狀腺激素、糖皮質激素等的異常[2]。甲狀腺激素不僅對人體的生長發育有重要作用，還在調節人體的血糖、血脂代謝中發揮著極其重要的作用。甲狀腺激素可調節胰島素敏感性、增加腸道內碳水化合物的吸收、促進糖異生及促進兒茶酚胺的分泌等，從而提高了人體的血糖水平，進而促進了糖尿病的發生發展[3]。反之，血糖水平的升高又會加重甲狀腺激素水平的異常，然而大多數的2型糖尿病患者缺乏對甲狀腺功能檢測的認識，未定期監測甲狀腺功能。目前2型糖尿病的治療藥物也多種多樣，二甲雙胍一直作為治療2型糖尿病的首選藥物存在。近年來，有研究表明，二甲雙胍在降低2型糖尿病患者血糖的同時還具有降低TSH的作用。

二甲雙胍治療可以降低合并甲狀腺功能減退癥的多囊卵巢綜合征患者血清TSH，而患者體內甲狀腺激素水平保持不變，研究認為這種效應與甲狀腺自身免疫和甲狀腺素治療無關[4]。大型回顧性研究也發現服用二甲雙胍與單用磺脲類藥物相比，TSH平均降低0.4 mIU/L，主要降低合并甲狀腺功能減退的糖尿病患者TSH水平，對甲狀腺功能正常及甲減治療后的患者在治療十二個月后也有顯著下降[5-6]。目前的研究有一定的爭議，部分學者指出二甲雙胍對TSH的影響并不是長期存在的，其引起TSH降低的效果在二甲雙胍治療開始的90～180 d內最高[7]，且對降低TPOab陽性的亞臨床甲狀腺功能減退患者的TSH水平效果顯著[8]。部分研究發現二甲雙胍可同時降低合并甲減以及TPO陽性的甲功正常的2型糖尿病患者血清TSH水平，基礎的TSH水平對二甲雙胍的作用并沒有顯著影響，且其作用主要出現在3個月～1年內，長期服用沒有顯著影響[9]。

目前，已經提出了多種假設來解釋二甲雙胍降低TSH的機制效果，但確切的機制仍不清楚。Mostafa等[10]通過對接受或未接受二甲雙胍和/或L-T4治療的糖尿病患者血清TSH濃度變化的研究發現二甲雙胍降低血清TSH的作用并不是依賴于促進左旋甲狀腺素片的吸收。部分學者提出假設：在肝臟二甲雙胍可以激活5-AMP活化的蛋白激酶（AMPK）、抑制肝糖輸出，但是在下丘腦則抑制TRH-TSH軸的AMPK活性，抵消了T3在下丘腦的部分作用，進而參與調節促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素軸[11]。這種中樞效應如何導致TSH水平降低的確切機制仍有待闡明，故而部分學者提出了替代機制[12]，包括改變甲狀腺激素受體親和力，甲狀腺激素結合后的生物利用度，誘導TSH受體的激活和干擾TSH測定[13]，或者是二甲雙胍可能改善了治療和未治療的甲狀腺功能減退癥患者的甲狀腺功能儲備[14]。

綜上所述，服用二甲雙胍的患者TSH處于低值水平的發生率相對較高，有必要評估這種效應的臨床后果。然而，二甲雙胍對TSH的影響是否會影響甲狀腺激素的作用尚存在爭議。臨床研究中，23例在服用二甲雙胍時發生TSH水平低的患者并未表現出亞臨床甲狀腺功能亢進患者心率和心電圖參數的預期變化[15]。然而，動物實驗中提示二甲雙胍可能改變甲狀腺激素受體的親和力和數量，無論是否被誘導為糖尿病模型，在喂服二甲雙胍的大鼠觀察到TSH濃度的降低，且同時出現FT3和FT4顯著增加，雄性大鼠表現出相對較低的體重，并有煩躁、腹瀉等癥狀，這些數據表明二甲雙胍可以改變甲狀腺功能，并伴有雄性大鼠甲亢的相應臨床癥狀[16]。

甲狀腺功能正常的糖尿病人群，以TSH 2.5 mU/L為分界，一項長期的隨訪研究顯示，盡管TSH水平一直在正常范圍內，但TSH偏高的人群有著更高的血壓和血脂，進而影響糖代謝，引起局部肥胖和體重增加，肥胖進一步導致胰島素抵抗增加[17]。原因考慮為TSH受體不僅僅存在于甲狀腺濾泡細胞，還存在于多種細胞質，包括脂肪細胞，TSH與脂肪細胞中的受體結合，刺激脂肪細胞釋放白細胞介素-6，進而介導前脂肪細胞和脂肪細胞的增殖、分化及瘦素分泌，脂肪細胞可能在TSH促進胰島素抵抗中發揮重要作用。在糖尿病及非糖尿病人群中TSH水平與胰島素抵抗都存在線性相關，且胰島素抵抗引起的血脂異常、心臟代謝疾病和HOMA-IR是心血管事件的危險因素[18]。Skoczynska等[19]也發現TSH與TC，TG，LDL-C和TNF的正相關。非糖尿病及甲狀腺功能正常人群正常高值的血清TSH與冠狀動脈性心臟病CHD的發生密切相關[20]。

綜上所述，二甲雙胍有降低TSH的作用，但作用時間及是否對甲狀腺激素水平有一定的影響，研究具有一定的爭議，大部分學者建議定期評估其對甲狀腺激素FT3及FT4的影響。然而，臨床工作中常常會忽視對2型糖尿病患者甲狀腺功能的監測。本研究對住院的1年以上未更換過降糖方案的，且無甲狀腺疾病病史的2型糖尿病患者的臨床資料進行統計學分析顯示，結果顯示二甲雙胍可以降低TSH水平，且與TSH處于正常低值范圍密切相關，但對甲狀腺激素水平及患者的血糖、血脂等并無顯著的影響。二甲雙胍作為一種常用的降糖藥物，除明確的降糖功效外，患者可有甲狀腺方面的獲益。研究仍具有一定的局限性，糖尿病屬于長期慢性疾病，筆者擬繼續對患者進行隨訪觀察。