新輔助化療聯(lián)合術(shù)前放療對老年骨肉瘤病人預(yù)后的影響

蘇蕾 包毅敏 徐宏娟

骨肉瘤是我國發(fā)病率最高的惡性骨腫瘤，多發(fā)生于長管狀骨的干骺端，膝關(guān)節(jié)周圍最為常見。目前，臨床上骨肉瘤以綜合治療為主，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可將骨肉瘤病人術(shù)后治愈率提高到60%～70%[1-2]。骨肉瘤病人以兒童、青少年為主。流行病學(xué)研究顯示，60%的骨肉瘤發(fā)生于20歲以下的年輕人，60歲以上老年人僅占10%左右[3]。與年輕病人相比，老年病人的癥狀相對較輕，疾病進(jìn)展較慢，但病人預(yù)后更差[4]。同時，老年人在化療中的不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了新輔助化療的效果[5]。本研究旨在觀察在新輔助化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合術(shù)前放療治療老年骨肉瘤病人的療效，以及聯(lián)合治療對近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2019年8月期間內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的103例診斷為原發(fā)性骨肉瘤的老年病人作為研究對象，其中男59例，女44例，年齡60～75歲，平均(68.1±5.7)歲。病變位于上肢19例，下肢84例，其中肱骨19例，股骨近端27例，股骨遠(yuǎn)端46例，脛骨近端11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為原發(fā)性骨肉瘤；(2)病變部位位于四肢；(3)病人一般狀態(tài)良好，能夠耐受放療、化療及手術(shù)，并要求進(jìn)行保肢治療；(4)自愿參與并簽署知情同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的病人；(2)一般狀態(tài)較差，無法耐受研究中的治療；(3)存在脊柱、胸骨及非骨組織的轉(zhuǎn)移；(4)具有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法配合研究；(5)預(yù)計生存期不足1年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

1.2 分組及治療方法 所有病人按照隨機(jī)數(shù)字表分為2組，其中對照組51例，觀察組52例。對照組手術(shù)前接受新輔助化療，觀察組術(shù)前接受新輔助化療加術(shù)前放療。治療方法如下。

保肢手術(shù)：根據(jù)病人的Enneking分期選擇合適的手術(shù)方案，骨截除水平距腫瘤5 cm以上。病人行廣泛切除后，取標(biāo)本進(jìn)行病理活檢。保肢手術(shù)可采用離體滅活再植、人工假體置換及同種異體骨再植3種方式。離體滅活再植采用60Co照射，滅活后采用鋼板固定，缺損處采用骨水泥或植骨填充。

新輔助化療：化療遵照多藥聯(lián)合及劑量強(qiáng)度原則，化療時聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX) 8～12 g/m2，異環(huán)磷酰胺(IFO)8 g/m2，阿霉素(ADM)30 mg/m2，，順鉑(DDP)100 mg/m2。術(shù)前進(jìn)行2個周期的新輔助化療。

術(shù)前放療：放射治療總劑量為Dt 60～80 Gy，照射包括受侵全骨與鄰近軟組織，劑量采用二野對穿照射Dt 50 Gy，采用常規(guī)劃分Dt 2.0～2.5 Gy/t，每周5次。行第1次縮小至原發(fā)腫瘤外3 cm，加量Dt 10～20 Gy，第2次縮野至腫瘤局部再加量10～20 Gy，帶瘤的肢體再加量10～20 Gy。

1.3 療效評價 采用CT、X線及MRI檢測腫瘤的形態(tài)，骨髓瘤放/化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照美國國家癌癥研究所(RECIST)實(shí)體瘤的評價標(biāo)準(zhǔn)[6]。完全緩解(CR)：病理組織完全消失；部分緩解(PR)：淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或消失，病理組織直徑縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：病灶有縮小趨勢；病變進(jìn)展(PD)：病理組織直徑增加20%及以上或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組病人術(shù)后肢體及關(guān)節(jié)的活動情況[7]，包括個人對手術(shù)療效的客觀評價、假體的穩(wěn)定性、患肢的肌張力、局部疼痛及病人的自主生活能力等，合計5項(xiàng)，每項(xiàng)5分，總分25分。>18分為優(yōu)秀，13～18分為良，7～12分為中，≤6分為差。(2)比較2組病人術(shù)后1年內(nèi)手術(shù)部位的復(fù)發(fā)情況及肺部轉(zhuǎn)移情況。(3)比較2組病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括肝功能受損、腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、WBC降低、PLT減少及脫發(fā)等。

2 結(jié)果

2.1 2組病人骨髓瘤放/化療的治療效果比較 觀察組52例病人中，離體滅活再植者39例，人工假體置換者8例，同種異體骨再植者5例；對照組51例病人，離體滅活再植者40例、人工假體置換者7例，同種異體骨再植者4例，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組術(shù)后肢體及關(guān)節(jié)情況評分比較 2組病人肢體及關(guān)節(jié)情況評估總分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組病人假體穩(wěn)定性優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組療效比較(n,%)

表2 2組術(shù)后肢體及關(guān)節(jié)情況比較分)

2.3 2組病人1年內(nèi)的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況 與對照組相比，觀察組1年內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移率顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組腫瘤復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組1年內(nèi)的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較(n)

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)在對癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較(n)

3 討論

骨肉瘤屬于全身性疾病，可發(fā)生于長骨、顱骨及脊柱等部位，同時，骨肉瘤病人可存在多個轉(zhuǎn)移灶及微轉(zhuǎn)移灶。目前，臨床骨肉瘤的治療以系統(tǒng)性綜合治療為基本原則，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除是最基本的方案之一[8-9]。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，如瘤端骨滅活再植、人工假體置換及同種異體骨移植等技術(shù)的成熟，保肢手術(shù)逐漸替代截肢手術(shù)，病人生活質(zhì)量明顯提高。但多數(shù)病人在診治時即存在骨髓瘤微病灶，因此與傳統(tǒng)截肢手術(shù)相比，保肢手術(shù)病人的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均有升高趨勢[10-11]。盡管新輔助化療能有效消滅微小病灶，仍有30%～40%的病人治療效果不佳[12]。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨肉瘤病人以年輕群體為主，但近些年來60歲以上老年人的發(fā)病率亦明顯升高[13]。王倩榮等[4]對老年骨肉瘤病人的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與年輕群體相比，老年病人骨髓瘤組織學(xué)類型分布發(fā)生明顯改變，順序依次為混合性、成骨性及溶骨性，因此老年人對治療的反應(yīng)可能與年輕群體存在差異。同時，老年骨肉瘤病人因合并疾病多、手術(shù)難度大、對化療耐受性差及術(shù)后并發(fā)癥多等，治療效果及預(yù)后亦明顯差于年輕人[14]。

放射治療的主要原理是利用穿透性強(qiáng)的高能射線誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的變性及壞死，從而達(dá)到治療的目的，與化療相比，放射治療更傾向于局部治療，全身性不良反應(yīng)較少。盡管大量研究證明，骨肉瘤細(xì)胞對射線的敏感性較低，但腫瘤組織中部分成分對放療較為敏感[15]。鑒于老年病人混合性骨髓瘤的發(fā)生率較高，因此放療在老年病人的治療中仍具有一定的價值。本次研究將103例老年骨肉瘤病人分為2組，觀察在新輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合術(shù)前放療對老年骨肉瘤病人預(yù)后的改善作用。

本研究中的2組病人均采用聯(lián)合化療方案，大劑量MTX通過抑制二氫葉酸還原酶抑制S期DNA合成，從而抑制腫瘤組織的增殖；DDP及IFO作為廣譜的化療藥，能夠有效抑制DNA復(fù)制，非特性地阻斷細(xì)胞周期；ADM對RNA及DNA的合成均有較強(qiáng)的抑制作用，同時能直接殺滅腫瘤細(xì)胞。上述藥物聯(lián)合使用能在控制主要腫瘤灶的同時有效消滅微小病灶，降低保肢手術(shù)后病人的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率[16-17]。

本次研究中，2組病人治療有效率均在70%以上，而觀察組治療有效率較對照組進(jìn)一步提高，說明新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)在老年骨肉瘤病人中亦具有顯著的治療效果，聯(lián)合術(shù)前放療能進(jìn)一步提高治療的有效率。對病人術(shù)后肢體功能進(jìn)行評價，2組病人肢體及關(guān)節(jié)情況評估總分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組病人術(shù)后假體穩(wěn)定性優(yōu)于對照組，其可能原因?yàn)槁?lián)合術(shù)前放療的病人病灶進(jìn)一步縮小，故術(shù)中創(chuàng)傷更小。本次研究亦對2組病人的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組病人1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較對照組均有下降趨勢，轉(zhuǎn)移率的組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明新輔助化療聯(lián)合術(shù)前放療能改善老年骨肉瘤病人的短期預(yù)后，但對長期預(yù)后的影響有待于進(jìn)一步隨訪研究。復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移多見于離體滅活再植的病人，而人工假體置換及同種異體骨移植則能明顯降低上述不良預(yù)后的發(fā)生率[18-19]。同時，本研究中的2組病人均未出現(xiàn)致死性的化療及放療相關(guān)的不良反應(yīng)，且2組病人不良反應(yīng)發(fā)生率的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明新輔助化療聯(lián)合放療的安全性較為可靠。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合術(shù)前放療能改善老年骨肉瘤病人的預(yù)后。