125I粒子植入治療直結腸癌肝轉移

王寧 高云飛 王興海 孫穎 閻英 郭占文 王恒蛟

(1沈陽市第六人民醫院腫瘤介入綜合治療科，遼寧 沈陽 110006；2凌源市中心醫院腫瘤科；3北部戰區總醫院放射治療科)

結直腸癌(CRC)在我國發病率有逐年增高的趨勢〔1〕。肝臟是CRC最常見的轉移靶器官，肝轉移也是多數患者主要致死原因。手術治療是對有適應證的CRC肝轉移(CRLM)患者的首選治愈性治療方法，遺憾的是僅有少數患者可得到根治性手術治療〔1，2〕。CRLM的其他治療方法主要包括化療、放療、生物治療及基因靶向治療等。目前臨床常用的化療方案為FOLFOX或FOLFIRI方案，配合西妥昔單抗或貝伐單抗或帕尼單抗，可以明顯提高反應率，但遠期效果仍不理想〔1〕。聯合化療、靶向治療和針對轉移灶的微波、射頻、125I粒子植入等治療的多學科綜合治療正成為近年來研究的熱點〔2～5〕。125I粒子植入術為具有局部適形放療的特點，3D打印模板輔助技術的應用大大提高了125I粒子植入治療的精準性和便捷性，使其成為治療CRLM的有力手段。本研究探討3D打印模板輔助125I粒子植入治療CRLM的臨床療效。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取沈陽市第六人民醫院2015年7月至2017年7月CT引導3D打印模板輔助125I粒子植入術聯合化療、靶向治療CRLM 20例患者納入A組，選擇同期病情相近的單純化療、靶向治療的20例CRLM患者納入對照組(B組)。兩組年齡、性別、腫瘤負荷等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：①診斷明確的CRLM患者；②患者一般狀態較好，Karnofsky生存狀態(KPS)評分>60分，肝功能A或B級；③所有患者術前行胸片、心電圖、腹部CT檢查等化驗檢查，以明確治療前情況。所有患者行全身化療，A組9例、B組11例行靶向治療。

表1 不同因素患者的一般情況比較〔n(%),n=20〕

1.2儀器與設備 飛利浦MX 4000 dual型CT掃描機。近距離治療計劃系統(TPS)：HGGR-2000 珠海和佳公司。3D打印模板，材料為1122型光敏樹脂，北京啟麟科技有限公司。粒子植入器械包括：18G穿刺針，為日本八光株式會社，國產輪盤式植入槍，珠海和佳公司。125I粒子：6711-99型，粒子活度0.8 mCi，能量27～35 keV，半衰期59.4 d，北京智博生物科技有限公司對所有顆粒物出廠前的活性進行了檢測，并逐一進行了記錄。

1.3治療方法

1.3.13D打印模板輔助125I粒子植入術 將術前CT掃描結果輸入TPS，做術前計劃，處方劑量12 000～15 000 cGy。根據術前計劃，輸入3D打印系統，打印模板，訂購粒子。在CT引導下應用3D模板輔助完成125I粒子植入。植入后，再行CT掃描，并應用TPS進行質量驗證，劑量達到TPS計劃要求，則不需要補充，否則繼續補種。部分病灶較大或較多者采用分次治療方法植入粒子，間隔時間為3 w。植入后2 w，開始化療靶向治療。根據基因檢測結果和治療反應，選擇并調整化療和靶向治療方案。

1.3.2化療聯合靶向治療 化療方案選擇FOLFOX〔亞葉酸(FA)，5-氟尿嘧啶(FU)和奧沙利鉑〕和FOLFIRI(FA，5-FU和伊立替康)。靶向治療藥物選擇貝伐單抗或西妥昔單抗，后者均用于KRAS野生型CRLM患者。

1.4觀察指標 觀察常見的不良反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發性腹瀉及粒子植入過程中由于穿刺引起的不良反應，如疼痛、出血、氣胸等。腫瘤療效評價，術后2、4、6個月分別行CT檢查，根據術后6個月腫瘤大小按WHO實體瘤療效標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解PR、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)，以CR+PR為有效。

1.5隨訪 A組自首次完成125I粒子植入術后隨訪，B組于首次化療后隨訪，隨訪時間6～36個月。

1.6統計學方法 采用SPSS22.0軟件行χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗，制作Kaplan-Meier生存曲線。

2 結 果

2.1不良事件發生率 兩組常見不良事件發生率及程度類似，主要為化療引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發性腹瀉，多為1、2級不良反應，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。A組7例術后出現發熱，5例自行緩解，2例經對癥治療后緩解。17例術后出現程度不等的疼痛，經對癥治療后緩解。A組1例由于肝內病灶位于近膈頂處在穿刺路徑經過肺組織，術后引起少量氣胸，經吸氧、休息等對癥治療后自行吸收。A組未出現大量出血、周圍臟器損傷等嚴重的不良反應。

2.2療效評價 A組CR 0例、PR 17例，SD 2例，PD 1例，腫瘤客觀緩解率為85%，B組CR 0例、PR 12例，SD 5例，PD 3例，腫瘤客觀緩解率為60%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=3.147 8，P=0.369 4)。A組平均生存時間〔(22.3±1.4)個月〕明顯高于B組〔(16.4±0.9)個月〕，差異有統計學意義(χ2=11.9,P<0.01)。見圖1。

表2 兩組不良反應比較(n,n=20)

圖1 兩組生存時間比較

3 討 論

對于不能手術切除的CRLM患者，目前主要以化療、靶向治療聯合熱消融、肝動脈化學栓塞(TACE)等多學科綜合治療為主〔1，2〕。隨著化療藥物和靶向治療藥物的更新換代，CRLM患者的無病生存率(PFS)和OS有了明顯的延長，部分患者經轉化治療成為可手術切除。但多數患者仍無法進行根治性切除治療，預后也相對較差。在有效的全身治療基礎上聯合強有力的局部治療有望進一步改善患者的預后〔3～6〕。例如，射頻消融已經應用于越來越多CRLM治療，歐美國家的CRC治療指南中已有相關推薦。然而，射頻消融術在某些肝癌的治療中仍有很大的風險，如膽管損傷、膽囊損傷、鄰近臟器，如胃、腸道損傷。且可能由于熱沉積效應的影響，靠近大血管部位的腫瘤較難徹底滅活。對于病灶較大腫瘤(直徑>5 cm)也難以徹底消融〔7～11〕。

125I粒子可持續發射γ射線，以直接破壞腫瘤細胞DNA雙鏈或間接電離輻射產生自由基，殺傷腫瘤細胞。與傳統的外放療相比，125I粒子植入具有靶區精準、劑量集中、持續輻射治療時間長等劑量學優勢。以往125I粒子植入治療主要用于前列腺癌的治療，近年來，在我國學者的大力推動下，其已經越來越多地應用于其他實體性惡性腫瘤的治療中，并取得了良好的治療效果〔12～19〕。

TPS的應用可以在保證腫瘤靶區劑量的同時有效降低周圍正常組織受量，使其具有腫瘤控制率高、正常組織副損傷小的特點。如何按照計劃精準地植入粒子，達到劑量分布要求是決定治療效果和降低并發癥、副反應的關鍵，3D打印模板輔助技術的出現較好地解決了這一問題。通過計算機輔助設計完成的3D打印模板能夠將術前計劃的針道信息經個體化模板準確應用于治療中，從而達到治療計劃的精確實施，優化靶區的劑量分布〔20～25〕。3D打印個體化模板同時還使治療過程簡單、高效，可對多發病灶進行連續治療，縮短手術時間，提高患者耐受性。Huang等〔26〕應用3D打印模板 CT引導下125I 植入治療31例頭頸部復發和局部晚期惡性腫瘤患者，D90、V100、V150達到治療計劃要求，結論認為3D打印個體化模板能夠使得放射性粒子植入治療更加簡便、準確。張宏濤等〔27〕報告3D打印模板引導粒子植入9例患者術前術后劑量對比研究，結論認為 3D打印模板引導粒子植入術后劑量指標與術前比較無差別，對于比較固定的腫瘤，可能成為重復性好的標準術式。

在CRLM治療方面，黃誠等〔28〕報告TACE聯合125I粒子植入治療CRLM 23例，處方劑量為110～160 Gy，中位照射劑量100 Gy。術后隨訪6個月，CR 2例，PR 12例，PD 7例，SD 2例，有效率60.9%。中位生存期為10個月，無腸瘺、粒子移位等嚴重并發癥。結論認為TACE聯合125I粒子植入治療可以改善CRLM患者近期生活質量，短期療效確切。孫志強等〔14〕采用介入熱化療栓塞聯合125I粒子植入治療43例大腸癌肝轉移患者，1年、2年生存率分別為88.37%和76.74%。僅4例出現少量肝包膜下出血，未出現繼發感染、放射性肝損傷、血氣胸、膽道損傷等嚴重并發癥。本研究結果提示聯合125I粒子和化療、靶向治療可改善患者預后，延長生存時間。125I粒子植入治療聯合化療、靶向治療并不會顯著增加血液系統毒性，是一種較好的聯合治療方法。本研究A組腫瘤客觀緩解率明顯高于B組可能由于樣本數較少。

綜上，3D打印模板輔助125I粒子植入術聯合化療、靶向治療CRLM副損傷小，并發癥少，對于改善不能手術的CRLM患者預后具有一定作用。今后可開展大樣本的前瞻性隨機對照研究加以證實。