葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯加減對晚期肺癌伴惡性胸腔積液患者血清VEGF、HIF-1α、免疫功能及生活質量的影響

張 強

河南省嵩縣人民醫院腫瘤科 471400

肺癌是全球高發惡性腫瘤，死亡率較高，發展至中晚期時由于胸膜受累容易發生惡性胸腔積液(MPE)，增加治療難度，嚴重影響患者的生活質量及臨床預后[1]。西醫常規化療等治療本病往往難以獲得理想療效，甚至因副作用等導致患者的免疫功能及體力狀況進一步受到影響。本文運用葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯加減治療晚期肺癌伴MPE患者，觀察了患者臨床癥狀及生活質量變化，并監測了免疫功能及血管內皮生長因子(VEGF)、低氧誘導因子(HIF)-1α水平變化，旨在為其臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—2018年12月我院收治的晚期肺癌伴MPE患者70例。納入標準：(1)經臨床檢查、影像學及病理檢查證實為晚期肺癌；(2)胸部超聲檢查證實為中等至大量MPE；(3)Karnofsky(KPS)評分≥60分；(4)預計生存時間>3個月；(5)無化療禁忌證。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)合并嚴重心、腦、肝、腎功能障礙者；(3)合并免疫系統及血液系統疾病者；(4)不耐受化療及中藥湯劑治療，或對本觀察用藥過敏者。將患者隨機分為兩組：觀察組35例，男19例，女16例，年齡40～70歲，平均年齡(53.32±6.14)歲；胸腔積液深度3～8cm，平均胸腔積液深度(4.52±1.03)cm；病理類型：鱗癌16例，腺癌14例，腺鱗癌5例。對照組35例，男22例，女13例，年齡40～72歲，平均年齡(52.46±6.01)歲；胸腔積液深度3～7cm，平均胸腔積液深度(4.29±1.01)cm；病理類型：鱗癌19例，腺癌13例，腺鱗癌3例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，患者均簽署知情同意書，研究經醫院倫理委員會審批。

1.2 方法 對照組予以B超引導下胸腔閉式引流胸腔積液，引流量≤1 000ml/d。同時予以化療：多西他賽75mg/m2，靜滴1h，d1；卡鉑5mg/(ml·min)靜滴，d2，21d為1個周期，連續治療2～6個周期。觀察組在對照組基礎上，予以苓桂術甘湯合葶藶大棗瀉肺湯加減治療，藥用：白花蛇舌草30g，生黃芪20g，茯苓、法半夏、葶藶子、炒白術各15g，桂枝、澤瀉各10g，大棗10枚，炙甘草6g。隨癥加減：氣陰兩虛者，加陳皮與丹參各10g；氣虛痰濕者，加豬苓與澤瀉各10g；氣血瘀滯者，加桃仁與紅花各10g。每日1劑，水煎取汁300ml，分為早晚各1次溫服，療程3個月。

1.3 觀察指標 治療前后采用KPS評分評價生存質量與體力狀況，治療后得分升高≥10分為提高，升高或下降均≤10分為穩定；降低>10分為下降。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]對主要癥狀(胸悶、胸痛、咳嗽、咯痰、喘促氣短)進行半定量評分，按無、輕、中、重度以0～6分評價得分越高則癥狀越重。治療前后采用流式細胞分析儀測定外周血T淋巴細胞亞群，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清VEGF、HIF-1α水平。

1.4 療效標準 參照實體瘤療效評標準[3]結合胸水情況進行療效評價：完全緩解(CR)：目標病灶及胸水完全消失且維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶長徑縮小≥30%、胸水減少≥50%且維持4周以上；穩定(SD)：病灶長徑縮小<30%或增加<20%、胸水減少<50%但無增加；進展(PD)：病灶長徑增加≥20%或有新病灶出現、胸水增加。計算總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組的DCR高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后中醫證候評分比較 治療前，兩組的中醫證候評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均明顯低于治療前，且觀察組的降低差值高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候評分比較分)

2.3 兩組治療后KPS評分比較 治療后觀察組的KPS評分提高/穩定率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后KPS評分變化比較[n(%)]

2.4 兩組治療前后血清VEGF、HIF-1α水平比較 治療前，兩組血清VEGF、HIF-1α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均較治療前明顯降低，且觀察組低于同期對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清VEGF、HIF-1α水平比較

2.5 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組變化不明顯(P>0.05)，觀察組的CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，且高于同期對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后免疫功能比較

3 討論

MPE是晚期肺癌常見并發癥，臨床多依靠胸腔閉式引流、化療及對癥支持治療等，但療效有限，且患者的耐受性較差，副反應較多，影響患者的生活質量[4]。因此，近年來越來越多的學者將關注點轉移到中醫治療或中西醫結合治療方面。中醫無MPE對應病名，但根據其臨床表現可歸屬于“懸飲”等范疇，多因中陽素虛，復感外邪或臟腑內傷，導致機體津液運化失司，則致水濕內蘊、痰飲內停于脅下。肺為水上之源，肺氣壅塞則致水道不通，水濕蘊積則化為邪毒[5-6]。因此，認為本病屬于本虛標實之證，以脾陽不振為本，正氣虧虛為標，治療當取瀉肺逐水、溫陽健脾法。

基于對MPE中醫病因病機的認識，本觀察擬取葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯治之。方中，葶藶子可下氣平喘、瀉肺行水，對久病的晚期肺癌而言可調暢水道，為本方之君。重用黃芪可培護正氣，并兼健脾益氣、利水消飲；茯苓利水滲濕、健脾益氣；白術補益中土、健脾益氣，三藥共為本方之臣，與君藥配伍可起到健脾利濕、益氣固表之功。半夏、澤瀉可健脾化痰、逐水通陽；白花蛇舌草消癰散結、清熱解毒、滲濕利尿，對MPE患者尿少、水腫等癥狀療效頗佳；桂枝可暖脾土，并可補心火，有溫陽化飲之功；大棗養血補氣；五味藥共為本方之佐，可助君臣藥利水滲濕、溫陽健脾、清熱解毒之功。甘草調和諸藥，為本方之使。諸藥配伍共奏健脾益氣、溫陽利水、清熱解毒之功效[7]。現代藥理學研究證實，該方有化痰、利尿、鎮靜、強心及抗腫瘤等作用，對肺癌及MPE的多種癥狀具有良好療效[8]。本文結果顯示，觀察組治療后ORR率雖較對照組變化不顯著，但DCR率明顯提高(P<0.05)，KPS評分提高/穩定率顯著高于對照組(P<0.05)，且中醫證候評分較對照組顯著降低(P<0.05)，提示葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯加減治療晚期肺癌伴MPE能夠更好地改善患者的臨床癥狀和生活質量，提高臨床療效。

機體免疫功能失衡在癌癥的發生及發展中具有重要意義[9]。本文中，對照組采用常規西醫治療后T淋巴細胞亞群無明顯改善甚至有降低趨勢，而觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，且高于同期對照組(P<0.05)，提示中醫藥佐治晚期肺癌伴MPE有助于改善患者的免疫功能，這對鞏固或提高臨床療效具有積極意義。腫瘤周圍血管形成是病情進展及復發轉移的主要因素之一，既往研究發現，VEGF和HIF-1α在多種惡性腫瘤血管新生中具有重要作用，且其表達與肺癌的惡性程度、臨床轉移及復發密切相關[10]。本文中，兩組治療后血清VEGF、HIF-1α水平均較治療前有所降低，而觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，提示上述兩種因子與晚期肺癌伴MPE的病情與預后相關，而葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯加減可能通過下調VEGF、HIF-1α表達而提高療效。

綜上所述，葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯加減治療晚期肺癌伴MPE具有一定療效，能夠改善部分患者的癥狀及生活質量，改善近期預后，初步分析其機制可能與調節免疫功能和抑制VEGF、HIF-1α表達有關。