假龍膽屬植物研究進展＊

魏 穎，蘇秀蘭＊＊，徐暾海

（1. 內蒙古醫科大學附屬醫院臨床醫學研究中心 呼和浩特 010050；2. 北京中醫藥大學中藥學院 北京 100029）

假龍膽屬植物擁有豐富的植物資源，廣泛的藥理活性，近年來受到越來越多相關研究者的關注。本課題組一直致力于假龍膽屬植物的研究，對其屬中尖葉假龍膽、新疆假龍膽兩種植物的降糖活性研究的也較為深入。為進一步開展假龍膽屬植物的研究，開發其更多的藥理活性，并將研究結果進行成果轉化，本研究歸納整理近20年來假龍膽植物的相關研究，對其化學成分與藥理作用進行綜述。

1 假龍膽屬植物概況

假龍膽屬，拉丁學名：Gentianella Moench，隸屬于龍膽科，分布于南北溫帶，全球分布的假龍膽屬植物約有125 種，其中9 種分布在中國，主要分布于中國東北、西北及西南部[1-2]。而研究者對尖葉假龍膽和新疆假龍膽研究最多、最為深入。

2 假龍膽屬植物化學成分研究進展

2.1 黃酮及酮類化合物

2.2 木質素類

2.3 萜類化合物

除上述兩種化合物外，萜類化合物也是假龍膽屬植物的特征性化合物，特別是其中的裂環環烯醚萜類化合物，如表3所示。

2.4 其他

另外，假龍膽屬植物還含有其他類型的化合物，如下表4所示。

3 假龍膽屬植物藥理活性研究進展

目前，臨床運用和研究較為廣泛深入的假龍膽屬植物有：尖葉假龍膽、新疆假龍膽和黑邊假龍膽，均分布于少數民族地區，屬于民族用藥，具有清熱解毒，利水消腫的功效，民間常用其治療關節炎、心肌炎、膽囊炎等炎癥類疾病。通過文獻檢索研究以及課題組前期研究基礎的積累發現，假龍膽屬植物擁有多種藥理活性，例如，降糖、改善胰島素抵抗；治療各類型關節炎；心臟、肝臟保護；抗炎、抗氧化、抗腫瘤等。

表1 假龍膽屬植物中黃酮及酮類化合物

表1 假龍膽屬植物中黃酮及酮類化合物

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表2 假龍膽屬植物中木質素類化合物

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表3 假龍膽屬植物中萜類化合物

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表4 假龍膽屬植物中其他類化合物

3.1 降糖及改善胰島素抵抗

研究者利用多種胰島素抵抗的細胞模型對尖葉假龍膽的不同提取部位進行改善胰島素抵抗活性研究發現，尖葉假龍膽的多種部位均有改善細胞胰島素抵抗，促進細胞葡萄糖消耗的活性，且這種活性可能與其激活胰島素信號傳導的PI3K/AKT通路有關[20-23]。

3.2 治療關節炎

尖葉假龍膽具有抗類風濕性關節炎的作用，新疆假龍膽臨床亦主要運用于關節炎的治療。

利用大鼠關節炎模型對尖葉假龍膽進行藥理研究發現，尖葉假龍膽可以明顯抑制大鼠的繼發性關節炎，減輕大鼠關節腫脹的程度，降低其血清中炎性因子的含量，調節滑膜組織中細胞間黏附分子-1（ICAM-1），血管內皮生長因子（VEGF），基質金屬蛋白酶3（MMP3）蛋白的表達，從而減輕關節炎癥，降低關節病理損傷程度[24]。另有文獻報道，尖葉假龍膽與秦艽配伍后對風濕性關節炎大鼠干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）的有影響。研究發現，該配伍具有明顯抗炎活性，這可能與藥物降低了IFN-γ，增加了IL-4的表達相關[25]。研究者進一步分析了該配伍對CIA 關節炎大鼠的作用，結果發現，該配伍可以明顯降低關節炎大鼠的炎癥反應，其可以通過調節相關的炎性細胞因子發揮抗炎作用[26-27]。本課題組在進行新疆假龍膽對大鼠關節炎的活性機制探討時，研究發現，新疆假龍膽可以降低大鼠體內腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量，從而抑制炎癥反應起到改善關節炎的作用[28]。另研究發現：新疆假龍膽可以明顯改善AA型關節炎大鼠的足腫脹程度，降低體內TNF-α含量可能是它的活性作用機制[29]。

3.3 心肌細胞的保護功能

Wang 等[30]發現，尖葉假龍膽的成分具有改善H2O2誘導的H9c2 心肌細胞損傷的功能。同時，發現尖葉假龍膽中的酮類成分可上調B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白水平，下調Bax蛋白水平，提示其具有抗氧化和抗凋亡作用，對心肌I/R 損傷具有保護作用[31]。Ran 等[32]研究發現，尖葉假龍膽中分出的四種化合物對H2O2誘導的H9c2 細胞損傷有保護作用。作用機制涉及了促進H9c2 細胞Nrf2/ARE 通路信號傳導，抑制了其氧化損傷，故尖葉假龍膽可能對心血管疾病有治療作用。研究[34]發現，尖葉假龍膽對異丙腎上腺素（ISO）造心肌急性損傷模型進行干預，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酸磷酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）活性明顯降低，且降低了TNF-α 和IL-6 水平，降低了心肌Toll 樣受體 4（TLR4）和核因子 κB-p65（NF-κB-p65）的蛋白表達，并且調節相關mRNA 的表達，故推測其對心肌損傷的作用機制可能與TLR4/NF-кB 信號通路有關。采用Langendorff 灌流模型，檢測了尖葉假龍膽大孔樹脂90%乙醇部位對心肌缺血再灌注損傷大鼠離體也臟動力學指標的影響。結果表明，尖葉假龍膽可明顯改善缺血再灌注所致心肌功能損傷，減少灌注液中LDH 和磷酸肌酸同工酶（CK-MB）的釋放，降低組織中蘋果酸脫氫酶（MDH）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性。尖葉假龍膽對肌肉缺血/再灌注損傷具有保護作用，其機制可能是改善心臟的收縮功能，清除自由基，增加內源性抗氧化酶的活性[34]。

3.4 肝臟保護功能

Yang 等[35]探討了新疆假龍膽提取物對CCl4 肝損傷小鼠的潛在作用。測定了多種肝功評價的相關指標。采用HE 染色觀察肝臟的病理變化。結果表明，新疆假龍膽提取物對CCl4 誘導的小鼠急性肝損傷均有保護作用，能顯著降低血清ALT、AST、ALP 和TB（P＜0.01）。血清TP 明顯升高（P＜0.01）。此外，這些效應以劑量依賴性的方式呈現。與對照組相比，模型組 MDA 顯著升高（P＜0.01），模型組 SOD 中，GSH 和CAT水平顯著低于對照組（P＜0.01），新疆假龍膽則以劑量依賴性的方式完全逆轉了這一現象。有研究對尖葉假龍膽與伍枳棋子配方進行探討，發現其使ALD模型大鼠肝組織病理狀態好轉，調節血清中多種相關因子的表達水平，從而抑制CYP2E1活性，推測其作用機制可能與其抗脂質的過氧化有關[37]。

3.5 抗炎抗菌與抗氧化

Huang 等[37]通過對尖葉假龍膽中分離出的化合物2、5 和11 的研究證實，其具有抑制巨噬細胞一氧化氮的產生的功能。Olennikov 等[38]的研究結果表明，尖葉假龍膽分離得到的多個化合物均具有抗氧化和抗膽堿酯酶的作用。對新疆假龍膽中的多酚類物質進行含量測定及其抗氧化的活性的研究，證實新疆假龍膽中的多酚類化合物具有抗氧化的活性[39]。Acero 等[40]以人子宮腫瘤細胞系（HeLa）為研究對象，采用Gentianella alborosea甲醇提取物對其自由基清除（DPPH）和誘導細胞凋亡進行了實驗研究，結果表明，其對細胞具有明顯的自由基清除活性和劑量依賴性凋亡效應。另有研究[41]表明，Gentianella austriaca的活性成分可以降低體外輻射淋巴細胞中微核的發生率，對其作用機制進行研究發現，這可能與其具有抗氧化的活性有關。Lima 等[42]研究了Gentianella multicaulis(Gillies ex Griseb.)Fabris(Gentianaceae)，一種假龍膽屬植物，當地稱為nencia，在阿根廷圣胡安省民間使用。進行生物測定引導的研究結果表明，Gentianella multicaulis是具有抗真菌和抗氧化活性的化合物的重要來源。Rojas 等[43]評估了Gentianella nitida的不同提取部位的抗微生物和自由基清除活性，研究結果發現，其對最易感染的微生物是白色念珠菌，須癬毛癬菌和小孢子菌都具有抑制作用。抗真菌活性在90%甲醇的不可溶部分中最明顯，而乙酸乙酯部位的自由基清除活性更強。Acero 等[44]發現，Gentianaceae 具有很強的抗氧化特性，顯著降低脂質過氧化和微核的發生率（分別為30.88%、35.56%），同時增強細胞凋亡而不擾亂細胞周期。

3.6 抗腫瘤

假龍單屬植物富含多種抗癌物質，例如，齊墩果酸、熊果酸、木樨草甘。近年來研究發現，假龍膽屬植物具有一定的抗癌活性。

對尖葉假龍膽配伍半枝蓮醇提物進行研究發現，其含藥血清可以抑制肝癌細胞的增殖，加快細胞的調亡，同時還可以抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長，導致腫瘤的凋亡。研究發現，這可能是通過調控Bcl-2相關X蛋白（Bax）與Bcl-2 及上調半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）水平促進腫瘤細胞調亡[45]。

3.7 其他

除了上述藥理活性外，文獻報道假龍膽屬植物還具有一些其他的活性，例如抑制腸吸收張力、抗抑郁等作用。Ding 和Liu 經過對其中化學成分分分離后研究其活性發現，其活性物質具有抑制腸吸收張力的作用[46-47]。利用慢性輕度不可預測應激（CUMS）結合孤兒抑郁模型研究了中華Gentianella acuta的抗抑郁作用。結果表明，Gentianella acuta可以增加模型大鼠的體重，使其喜愛糖水[48]。對Gentianella acuta配伍石菖蒲進行研究發現：Gentianella acuta與石菖蒲 1∶2 時對大鼠神經元的損傷可以起到明顯的保護作用，并且可以有效預防其凋亡。故推測藥物的抗抑郁作用可能與激活BDNF/TrkB信號通路密切的關系[49]。

4 小結

假龍膽屬植物通常具有清熱解毒，消腫利尿、利膽退黃等功效，常作為少數民族傳統用藥在各個少數民族地區使用。研究表明，其主要化學成分為酮及黃酮類、萜類、木質素類等化合物，具有降糖及改善胰島素抵抗、抗關節炎、抗氧化、抗菌，保護心、肝細胞以及抗抑郁等廣泛的藥理作用。假龍膽屬植物極具研究價值，但目前對假龍膽屬植物的研究還不夠深入、全面，深入研究將為其廣泛應用提供科學依據。