血清胱抑素C對急性胰腺炎并發急性腎損傷的預測價值

陳雨晴， 蔣 鑫， 徐 歡， 鐘 瑞， 李佩玲， 張 璐， 彭 燕， 湯小偉

西南醫科大學附屬醫院 消化內科， 四川 瀘州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見的內科急腹癥之一。Peery等[1]發表的一篇流行病分析報道稱2012年美國估計因AP入院人次達到274 119。且現有研究[2-6]表明，AP的住院率仍在不斷上升。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者中常見的一種并發癥，發生率約為10%[7]，是SAP患者常見的死亡原因之一[8]。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)作為腎小球濾過率的評價指標，這已經得到較多臨床研究證實，但其在AP患者中預測AKI的作用較少有臨床研究，故本研究旨在探索Cys C對AP合并AKI患者的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月-2018年8月本院收治的AP患者的臨床資料。AP診斷標準采用2012年修訂的亞特蘭大國際共識[9]，符合以下三項特征中的兩項即可診斷為AP：(1)與AP相符合的腹痛癥狀；(2)血清淀粉酶或脂肪酶水平高于正常值上限的3倍及以上；(3)腹部影像學檢查符合AP影像學特征。AKI的診斷標準依據改善全球腎病預后組織(KDIGO)指南[10]：(1)48 h內血清肌酐(SCr)升高超過26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；(2)SCr升高超過基線1.5倍；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持續6 h以上。符合以上情況之一即可診斷為AKI。患者排除標準：(1)慢性胰腺炎患者；(2)患有腫瘤疾病的患者；(3)既往有腎功能不全、慢性腎病的患者。

1.2 觀察指標 收集患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、淀粉酶(amylas，AMY)、脂肪酶(lipase，LPS)、SCr、尿素(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(serum uric acid，UA)、Cys C、TG、HDL-C、紅細胞壓積(hematocri，HCT)、CRP、ALT、Ca、WBC資料。其中Cys C使用ADVIA 2400設備運用膠體金免疫比色法進行檢測。

1.3 倫理學審批 本研究方案經由西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批(批號：KY2020084)。患者及家屬均知情同意。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。計量資料不符合正態分布用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析，Spearman相關性分析用于評價數據間的相關性。運用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價指標的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共有273例AP患者納入研究，其中男157例(57.5%)，女 116例(42.5%)，AP未合并AKI患者228例(83.5%)(非AKI組)，AP合并AKI患者45例(16.5%)(AKI組)。兩組年齡、性別、AMY、LPS、SCr、BUN、UA、Cys C、Ca水平比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 AP合并AKI影響因素的logistic回歸分析 通過單因素logistic回歸分析，年齡、性別、AMY、LPS、UA、Cys C、Ca是AP合并AKI的重要指標(P值均<0.05)(表2)。多因素logistic回歸分析表明，Cys C(OR=7.871，95%CI：3.406～18.190，P<0.001)、UA(OR=1.007，95%CI：1.003～1.011，P=0.001)、Ca(OR=0.112，95%CI：0.023～0.540，P=0.006)是AP合并AKI的獨立影響因素。

表1 兩組患者實驗室結果特征對比

表2 影響AP合并AKI的單因素logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析及Spearman相關性分析 使用ROC曲線分析Cys C、UA、血清Ca對AP合并AKI的診斷效能，結果顯示Cys C的敏感度為0.889，特異度0.904，ROC曲線下面積(AUC)為0.939，95%CI為0.904～0.965(表3，圖1)。Spearman相關性分析結果顯示,Cys-C與SCr有顯著的強相關性(r=0.741，P<0.001)。

表3 Scr、Cys C、UA、Ca對AP合并AKI的診斷價值

圖1 SCr、Cys C、UA、Ca預測AP合并AKI的ROC曲線

3 討論

AP常并發三大器官衰竭(腎、呼吸和心血管)，其中腎臟受累最令人關注。有研究[2]表明，AKI可作為AP病死率的標志，發生率約為10%[7]，有效的預測AP并發AKI是目前臨床工作中的重點與難點。

AP發生AKI是多種因素相互作用的結果，最近一項研究[11]指出，胰腺腺泡細胞內酶的過早激化，釋放大量活性酶，引起低血容量、炎癥、血管收縮、腎毒性物質的釋放等情況的發生，這些均會導致AKI；另外，SAP患者由于腹水、胃腸功能障礙和腹腔內出血等常引起腹腔內高壓[7,11]，腹腔內高壓可通過降低腎血流量、增加腎靜脈壓,甚至直接壓迫腎實質而導致AKI[12]。

AP并發AKI的預測因子研究不多，有研究[13]指出，血清降鈣素原(procalcitonin, PCT)水平可作為預測AP患者AKI的早期生物標志物，其臨界值為3.30 ng/ml，血清或者尿液中的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)也被報道對于預測AP患者發生AKI具有較好的診斷準確性[14]。但PCT為無激素活性的降鈣素前肽物質，為全身細菌感染的特異性標志物，發生細菌感染時會明顯升高[15]，但有臨床研究[16]指出，NGAL作為一種急性反應蛋白，在SAP患者血、尿中含量升高，但不能作為SAP合并AKI的早期標志物。所以將PCT、NGAL作為AP并發AKI的預測因子有一定的劣勢。最近的一項研究[17]發現，血清Cys C是AP患者AKI的潛在預測因子。本研究也得到相似的結果，但不同的是，本研究納入更多臨床病例，且本試驗對Cys C與SCr進行相關性分析，發現Cys C與SCr呈顯著正相關。

在臨床工作中，常將血清SCr作為腎功能指標，但血SCr水平受年齡、性別、飲食、肌肉質量、藥物的影響[18-20]，而且SCr的濃度只有在腎功能喪失大約50%后才會出現改變[19]。與SCr相比，Cys C水平不受年齡、性別、種族或肌肉質量的影響[20-21]，它是一種非糖基化13 kD蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑Cystatin超家族的一種，由機體所有有核細胞產生，通過腎小球過濾，幾乎完全被近端小管重新吸收，最后分解代謝[20]；當腎臟受到損傷時，Cys C會在血清SCr升高前24～48 h開始升高，并會隨著病情進展而逐漸升高[17]。既往有研究報道，Cys C水平可預測肝硬化患者并發肝腎綜合征[22]，對慢加急性肝衰竭伴SCr水平正常患者發生AKI有早期預測作用[23]，但目前國內外較少有Cys C對AP并發AKI的預測研究，本研究證明，與未合并AKI的AP患者相比，合并AKI的AP患者血清中的Cys C水平有明顯差異，是重要的預測因子。

本次研究也有一些不足，雖然樣本量夠大，但病例均來自川南地區，還需要多中心、大樣本的研究來佐證。其次納入研究的部分患者存在并發其他全身并發癥(如呼吸、循環衰竭等)的情況，這對試驗結果是否造成影響還需要下一步的探討。

綜上所述，Cys C是AP并發AKI的重要預測因子，且是患者入院時較常規檢驗項目，在臨床工作中易于推廣。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：湯小偉、彭燕負責課題設計、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿；陳雨晴負責撰寫文章；陳雨晴、徐歡、李佩玲、張璐負責收集數據、資料分析；蔣鑫、鐘瑞負責修改論文。