慢性結石性膽囊炎多重耐藥菌感染的影響因素分析

謝朝云， 張 萍， 楊 懷， 莫立顯， 王民開

1 貴州醫科大學第三附屬醫院 a.感染管理科; b.普外科， 貴州 都勻 558000； 2 黔南州人民醫院 住院處，貴州 都勻 558000； 3 貴州省人民醫院 感染管理科， 貴陽 550002

慢性結石性膽囊炎是臨床常見病之一，近年來，隨著生活水平的提高其發病呈上升趨勢[1]。據相關文獻[2]報道，我國慢性結石性膽囊炎發病率高達7%～10%，可引起嚴重并發癥甚至危及生命。近年來慢性結石性膽囊炎感染病原菌耐藥性呈上升趨勢，多重耐藥菌(multi drug resistent organisms，MDRO)感染不斷增多，給臨床帶來挑戰[3]。為此，本研究以2014年2月-2019年12月行膽囊切除術慢性結石性膽囊炎患者作為研究對象，對慢性結石性膽囊炎MDRO感染進行相關因素分析以明確主要影響因素，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年2月-2019年12月在貴州醫科大學第三附屬醫院行膽囊切除術的慢性結石性膽囊炎患者作為研究對象。診斷標準參照《中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見(2018年)》[4]。MDRO參考《多重耐藥菌醫院感染與控制中國專家共識》[5]進行判斷。MDRO與非MDRO混合感染病例判定為MDRO感染病例。納入標準：(1)年齡≥14歲；(2)診斷為慢性結石性膽囊炎并行膽囊切除術。排除標準：(1)伴免疫功能缺陷疾病者；(2)病史臨床資料記錄不全者；(3)切除膽囊未做細菌培養及藥敏試驗者。

1.2 試驗方法

1.2.1 數據收集 回顧調查患者年齡、性別、病程、BMI、有無糖尿病、結石大小、發作頻率、結石有無嵌頓、結石數量、膽囊有無萎縮、有無合并膽管結石、有無合并膽囊息肉、有無合并胰腺炎、ALT、抗菌藥物使用持續時間、抗菌藥物使用頻率、聯用抗菌藥物、是否采用利膽治療、入院時血糖、糖化血紅蛋白、AST、是否進行中醫藥治療、是否發生MDRO感染及其菌種等結果。抗菌藥物使用持續時間是指抗菌藥物使用時間間隔<24 h的持續時間。

1.2.2 膽汁培養 術中切除的膽囊用無菌操作方法立即送檢。微生物實驗室收到標本后，按《全國檢驗標準操作規程(第4版)》[6]分離培養，菌種鑒定與藥敏試驗采用Phoenix-100細菌鑒定藥敏系統和配套試劑。大腸埃希菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923為質控菌株，均購自衛生健康委臨床檢驗中心。

1.3 倫理學審查 本研究經患者及家屬同意并通過貴州醫科大學第三附屬醫院倫理委員會審批。

2 結果

2.1 一般資料 共納入654例患者，其中男295例，女359例，年齡14～77歲，平均(52.46±15.62)歲。

2.2 MDRO感染率及菌種分布情況 在654例慢性結石性膽囊炎患者中有178例感染MDRO，MDRO感染率為27.22%。在178例MDRO感染者膽汁標本中共分離出194株MDRO，其中產超廣譜β-酰胺酶大腸埃希菌構成比較高，其次為產超廣譜β-酰胺酶肺炎克雷伯菌與產超廣譜β-酰胺酶陰溝腸桿菌(表1)。在178例MDRO感染者中1株MDRO感染161例，2株MDRO感染17例，未分離出2株以上MDRO感染病例(表2)。

2.3 MDRO感染相關因素分析 單因素分析顯示，病程、BMI、糖尿病、結石大小、發作頻率、嵌頓、結石數量、膽囊萎縮、合并膽囊息肉、中醫藥治療、入院糖化血紅蛋白、抗菌藥物使用頻率、聯用抗菌藥物、利膽治療、入院血糖、抗菌藥物使用持續時間在兩組間比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表3)。

將單因素分析有統計學意義的指標作為自變量，以是否合并MDRO感染為因變量，進行logistic多因素回歸分析。結果顯示，嵌頓、膽囊萎縮、合并膽囊息肉、抗菌藥物使用頻率、聯用抗菌藥物是慢性結石性膽囊炎MDRO感染的獨立危險因素(P值均<0.05)，而中醫藥治療與利膽治療是慢性結石性膽囊炎MDRO感染的獨立保護因素(P值均<0.05)(表4)。

表1 慢性結石性膽囊炎感染MDRO構成比

表2 慢性結石性膽囊炎MDRO感染病例菌種分布

表3 慢性結石性膽囊炎MDRO感染單因素分析

表4 慢性結石性膽囊炎MDRO感染多因素logistic回歸分析

3 討論

膽囊結石患者多誘發膽囊感染，膽囊感染又可促進膽囊結石的形成，兩者相互作用互為因果，膽囊結石反復感染，形成慢性結石性膽囊炎，隨著慢性結石性膽囊炎反復發作極易產生MDRO感染，已成為臨床治療棘手的問題[7]。本研究顯示，慢性結石性膽囊炎MDRO感染率為27.22%，因此臨床應引起重視[8]。從慢性結石性膽囊炎患者膽汁中分離出的MDRO菌種以革蘭陰性菌為主，其中產廣譜β-酰胺酶大腸埃希菌占比最高，與王軍等[9]研究結果相近；其次為產超廣譜β-酰胺酶肺炎克雷伯菌與產超廣譜β-酰胺酶陰溝腸桿菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多耐藥銅綠假單胞菌檢出較少，與慢性結石性膽囊炎感染病原菌主要來自腸道的特點相關[10]。

本研究多因素回歸分析顯示，抗菌藥物的使用與慢性結石性膽囊炎MDRO感染密切相關，對于慢性結石性膽囊炎處于靜止期時一般無需使用抗菌藥物，給予利膽治療即可，抗菌藥物主要用于慢性結石性膽囊炎急性發作期的治療[11]，然而不合理使用抗菌藥物是慢性結石性膽囊炎獲得性MDRO感染的主要來源，不合理使用抗菌藥物使病原菌與抗菌藥物接觸后發生基因突變、轉導、轉化移位，胞膜主動轉運減少、作用靶位改變、產生滅活酶、主動外排泵減少藥物攝取等而引起MDRO 增多[12-13]，本研究顯示, 長期反復聯合使用抗菌藥物的慢性結石性膽囊炎患者MDRO感染明顯較多。MDRO感染與抗菌藥物使用次數和聯合使用抗菌藥物的種類密切相關，使用抗菌藥物的次數越多，MDRO感染就越多，同時聯合使用抗菌藥物種數越多，MDRO感染也越多，提示濫用抗菌藥物是MDRO感染的重要因素之一。膽囊管被結石嵌頓，膽囊內含有大量病原菌的膽汁排出受阻，膽汁瘀積于膽囊內并大量繁殖，感染加重，不僅患者臨床癥狀加重，而且增加治療難度，抗菌藥物使用量與時間增加，甚至需要聯合使用抗菌藥物，進而誘導MDRO感染也越多。隨著感染時間延長與加重，病原菌侵入膽囊壁，膽囊收縮排出膽汁的功能喪失，膽囊出現萎縮，甚至壞死，由于膽囊收縮排出膽汁的功能喪失不能將感染的膽汁排出而導致感染進一步在局部擴散加重[14]，MDRO感染增加。膽囊息肉大多是慢性膽囊炎長期炎癥刺激的結果，膽囊內壁長期受到炎性膽汁的作用，病原菌侵入膽囊內壁，并在膽囊內壁內繁殖，這部分病原菌治療效果差，不能通過膽汁排出，反復感染形成MDRO。利膽藥物能促進膽囊收縮排出膽汁，將感染的膽汁排出，減少感染，從而減少MDRO感染。中醫藥治療慢性結石性膽囊炎效果明顯[15]，其組方大多以疏肝利膽，退黃與消炎利膽功能的中藥為主，不僅減少抗菌藥物的應用，還能促進膽囊收縮，增加炎性膽汁排出，現代醫學研究認為中藥治療慢性結石性膽囊炎具有減輕炎癥介質的表達的功效[16-17]，減少MDRO感染。

總之，合理使用抗菌藥物，輔助利膽與中醫藥治療，減少不必聯合與反復使用抗菌藥物，具有結石嵌頓等手術指征時及早手術治療，避免長期反復感染引起膽囊萎縮與膽囊息肉等形成，可降低慢性結石性膽囊炎MDRO感染風險。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：謝朝云、張萍、楊懷等負責課題設計，資料分析，撰寫論文；謝朝云、張萍、莫立顯、王民開等參與收集數據，修改論文；謝朝云、張萍、楊懷等負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。