醫用便攜式一氧化氮（NO）發生機的設計與性能研究

林濤 劉寒春

摘要：一氧化氮（NO）吸入療法在臨床中用于治療新生兒肺動脈高壓，并被拓展應用到其他多個臨床適應證治療。為解決現有一氧化氮發生機存在的易產生有毒氣體NO2及需笨重的高壓鋼瓶作為氣源等問題，設計了一款新型的便攜式一氧化氮發生機，詳細介紹了該裝置的原理、組成結構、性能指標及電磁兼容性。該裝置靈巧、便攜，同時利用室內空氣遞送NO，實現了氣體發生、流量控制和輸氣的一體化，對于非使用有創呼吸的重癥患者可以實現床旁交互使用。

關鍵詞：一氧化氮發生機;便攜式醫療器械;電化學傳感器;氣體吸入療法;電磁兼容測試

0 引言

一氧化氮（NO）是一種人體內存在的內源性氣體分子，不僅具有控制血壓和防止血栓形成的作用，還是人體免疫系統的重要組成部分。自1998年諾貝爾生理學和醫學獎被授予關于一氧化氮可以控制血壓和血管張力的發現后，更是引發了研究者們對一氧化氮相關研究的關注，這些研究證實了一氧化氮具有防止血小板凝結，促進傷口愈合、血管生成及抑制微生物（包括細菌、真菌和病毒）的功效。

一氧化氮吸入（Inhaled NO，INO）療法是20世界90年代呼吸醫學技術理論的重要突破，該療法是由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的，作為原發性和繼發性肺動脈高壓的治療手段，INO療法能夠改善機體氧合能力，對重度的甚至發展到呼吸窘迫綜合征（ARDS）的患者，可以通過合用呼吸機起到擴張肺部血管、降低肺血管阻力，進而增加氧合、改善肺通氣-灌流比例，從而有效地緩解肺水腫和肺損傷。

同時，INO療法對新生兒重癥原發和繼發的肺動脈高壓也具有非常明顯的治療效果，常被作為各種國內外權威指南推薦使用。在歐美國家，INO療法是新生兒重癥的常用必備治療方式。近些年，國內外已經開始一氧化氮單獨吸入或局部性治療的新型適應證研究，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纖維化、囊腫性纖維化、缺氧性肺炎以及糖尿病足等，部分研究已經進入二、三期的臨床研究階段。在成人重癥方面，也有探索一氧化氮吸入同體外循環（ECC）和體外膜氧化（ECMO）的合用技術，從而減少ECC和ECMO治療過程中存在的炎癥反應和并發癥。

目前用于INO治療的產品是傳統的一氧化氮鋼瓶作為氣源，鋼瓶中含有NO和氮氣（N2）的混合物，NO濃度一般為10-4或8×10-4。高濃度NO會和空氣中的氧氣發生反應，生成對人體有危害的NO2（安全濃度為5×10-6以內），即使在N2保護條件下，長時間保存高濃度的NO也會逐步積累有害的NO2，在純度和安全性方面有較大風險。同時，氣體鋼瓶的使用需要配置多重減壓閥才能夠實現精準控制，操作者需經過專門培訓才能正確安全使用鋼瓶。此外，氣體鋼瓶在運輸和成本上均有特殊和較高的要求。這些因素限制了NO的進一步臨床應用和治療適應證的擴展應用。

1 便攜式一氧化氮發生機的設計原理和結構

本文研發的便攜式一氧化氮發生機主要由一氧化氮生發系統、氣體輸送系統、氣體混合裝置、氣體監控系統、顯示系統、電源適配器、呼吸口鼻罩、管路和軟件等部分組成。NO發生機整體結構如圖1所示。其工作原理：通過電解電流模塊控制一定大小的電流，電解特定的化合物溶液產生高純度NO氣體，經氣液分離器析出后，再由氣體流量控制模塊控制與新鮮空氣的混合配比，最后經氣體監控系統，實現流量與濃度可控的、持續穩定輸出的NO混合治療氣體，供病人吸入治療使用。

（1）一氧化氮生發系統：主要利用電極電解特定的化合物溶液產生的高純度一氧化氮氣體，通過液體循環泵流經氣液分離器后析出，同時氣液分離器連續通過一定流量的空氣后，產生連續的一定濃度的一氧化氮和空氣混合氣體。

（2）氣體輸送系統：分為兩部分，一部分主要通過氣泵輸送潔凈的空氣給一氧化氮生發系統以及供病人呼吸吸入，輸送的空氣流量可以在一定范圍內調節;另一部分主要用于抽取混合后的定量混合氣體，輸入氣體濃度傳感器。

（3）氣體混合裝置：氣體混合裝置與一氧化氮生發系統和氣體輸送系統連接，均勻混合輸入的空氣和一氧化氮氣體。

（4）氣體監控系統：由氣體濃度傳感器、氣體流量控制模塊、電極電解電流控制模塊組成，主要檢測并控制系統輸送的一氧化氮和空氣混合氣體的流量以及混合氣體中一氧化氮的濃度，并實現報警功能。氣體濃度傳感器由一氧化氮和二氧化氮濃度傳感器組成，精準測量氣體濃度并顯示到顯示屏。氣體流量控制模塊主要控制輸入空氣的流量，電極電解電流模塊主要調節電解電流的大小，兩個模塊配合共同實現一氧化氮混合氣體的一定濃度輸出。

（5）顯示系統：顯示一氧化氮濃度、二氧化氮氣體濃度、氣體流量、治療時間、電解池計時、報警提示等。

（6）電源適配器：為整機提供電源。

（7）呼吸口鼻罩：供病人吸入治療氣體使用，帶有漏氣孔。

（8）管路：用于輸送一氧化氮和空氣氣體。

（9）軟件：實現產品功能狀態的設定、控制、顯示、監控和（或）指示。

2 便攜式一氧化氮發生機性能指標

2.1? ? 生成NO氣體純度分析

本文研發的便攜式一氧化氮發生機采用高效催化劑在常溫常壓下將水溶液中的一氧化氮供體還原成氣態NO，通過空氣或氮氣為載氣，將NO從氣液分離器中萃取，含有不同NO濃度的空氣可以用于NO吸入治療。為了證實該方法所制備NO氣體中不含N2O和NO2等有害氮氧化物，對生成氣體進行了成分分析。

NO的濃度通過基于金標準的化學發光法的Thermo Fisher一氧化氮檢測儀進行測定，該檢測儀除可以精準檢測NO以外，還可以將其他氮氧化物都轉化為NO，得到總氮氧化物的濃度，從差值可以計算出除NO以外的其他氮氧化物濃度。使用化學發光一氧化氮分析儀測定不同電流條件下生成的氣體濃度如表1所示，從表1數據可以看出，該一氧化氮發生機可以產生高純度的NO氣體，其他形式的氮氧化物濃度，如NO2等數值在儀器的檢測誤差范圍內（±10-6），遠低于NO2 5×10-6的安全濃度。

NO2可以通過NO和O2反應得到，是NO臨床使用中最容易產生的有毒副產物，因此本文專門針對NO2進行了研究。NO2在紫外光（<400 nm）照射下轉變為NO，然后通過一氧化氮分析儀對NO進行監測。圖2所示為通過NO2轉化為NO監測NO2濃度，首先驗證了紫外照射轉化二氧化氮的過程，圖中紅色數據點為NO2標準氣體濃度，黑色數據點是紫外轉化后測得的NO濃度。從圖2可以看出，轉化后的NO濃度呈現較好的線性關系（R2=0.987），并能夠準確反映NO2的濃度變化。該方法能夠準確、靈敏地檢測NO2的含量。

在此基礎上，本文在對一氧化氮發生器生成的NO濃度進行持續檢測的過程中，加上UV光照，觀察NO濃度的變化，如圖3所示。從圖3可以看出，在固定電流大小和吹掃流速的條件下，UV光照對NO濃度沒有影響，增大電流可以使NO濃度迅速增高，待濃度穩定后，再次使用UV光照，NO濃度也沒有發生變化，說明不同條件下產生的不同濃度的NO氣體中均不含有NO2。

2.2? ? 生成NO氣體濃度的精準調控

精準控制是檢驗儀器性能的一個重要指標。當載氣流速固定時，通過調節電流大小或電壓大小可實現對生成NO濃度的調節。本文研究了電流控制和電壓控制兩種模式的優缺點。控制電壓模式和控制電流模式對NO濃度進行調控如圖4所示，在使用氮氣為載氣的條件下，將氣體流速固定在200 mL/min，改變控制電位可以對NO濃度進行精準調控，改變電流同樣可以靈敏地改變NO濃度。

比較上述兩種調控模式，控制電流模式更具優越性，由于仿生催化反應的速率和電流成正比，控制電流對NO產生的調控更直接，同時，如圖5所示，控制電流模式中，溫度對NO產生的影響較小。改變溫度對恒電流模式下產生NO的影響較小，藍色為電流曲線（控制在0.5 mA，隨后變化至0.8 mA），黑色為在恒流下對應的電壓值，紅色為NO濃度。在溫度從25～37 ℃時，電壓值發生較大變化，但NO濃度基本保持不變。

基于上述研究，筆者采用恒流模式用于后續研究。載氣流速（0.25 L/min）固定，NO濃度隨著電流變化情況如圖6所示。在空氣流速為0.25 L/min，混合氣流速為8.4 L/min時，在100～400 mA內調節電流大小，可實現持續、穩定、臺階式上升的NO氣體生成。同時可以看出，在升至某一電流時，NO的濃度可快速達到平穩狀態，說明儀器具有較強的NO生成速率控制精準性。

基于圖6數據，筆者首先對相關電流強度下生成的NO濃度進行平均，再與電流強度相關聯，得到電流強度與生成NO濃度的線性關系，如圖7所示，可以看出，隨著電流強度的增加，NO生成濃度也持續線性增加，R2=0.993 6，進一步說明了本文設計的便攜式一氧化氮發生機可以實現NO氣體的持續穩定生成控制。

2.3? ? 輸出NO氣體濃度的精準調控

在實際臨床治療中，需要把生成高濃度的NO氣體與新鮮空氣混合稀釋，再控制輸出。為了驗證最終輸出氣體的濃度及流量可控，在固定工作電流為220 mA的條件下，通過增加一道空氣氣流和NO進行混合，得到不同NO濃度的氣體。通過調節質量流量控制器和混合氣流速，實現對NO濃度的快速調控（3 min內）如圖8所示，便攜式一氧化氮發生機在0～160×10-6和流量3～7 L/min內可實現對NO濃度的快速調控。

2.4? ? 輸出NO氣體的穩定性測試

在固定工作電流200 mA、載氣流速1 L/min、混合氣總量5 L/min的條件下，使用化學發光NO檢測儀持續監控NO濃度，NO輸出長期穩定性如圖9所示，在恒定電流和流速的條件下，一氧化氮發生機能夠穩定輸出一氧化氮8 h以上，變化大小不超過±2×10-6，說明儀器輸出的NO氣體濃度具有較好的穩定性。

2.5? ? 電解池重復性測試

在工作電流恒定200 mA、載氣流速1 L/min和混合氣總流量5 L/min條件下，同一批次生產的電解池產生NO的濃度大小和趨勢均保持一致，如圖10所示，同一批次生產的電解池提供的NO濃度變化范圍在10-6以內。

2.6? ? NO傳感器檢測性能測試

基于臭氧和NO反應產生化學發光信號的NO檢測儀是NO測試的標準方法，但其體積大、需要真空室和臭氧發生器，無法和便攜式一氧化氮發生機進行整合。為此，研究了基于電化學檢測原理的傳感器用于NO的快速實時監測。電化學NO傳感器采用Pt鍍層的高分子材料薄膜，膜的一面接觸內控溶液，NO氣體從傳感膜的另一表面通過，NO在Pt膜表面發生電化學反應產生可檢測的電流信號。一氧化氮分析儀（NOA）和電化學傳感器對不同NO的響應曲線如圖11所示，電化學傳感器對NO濃度的響應性能和一氧化氮檢測儀（NOA）相同。

兩種檢測方式的相關性達到R2=0.995，如圖12所示，這些結果證明使用小巧的電化學NO傳感器可以替代傳統的大型一氧化氮分析儀。

3 電磁兼容性測試

3.1? ? 電磁騷擾測試

作為有源醫療器械，一氧化氮發生裝置按照國家醫療器械監督管理條例的要求，根據《醫用電氣設備 第1～2部分：安全通用要求 并列標準：電磁兼容 要求和試驗》（YY 0505—2012）進行了全項目檢測，主要從電磁騷擾（EMI）和電磁抗擾（EMS）兩方面全面評價其電磁兼容合規性。傳導發射（CE）項目主要評價便攜式一氧化氮發生機工作時產生的低頻電磁波（150 kHz～30 MHz）沿著供電線路對外輻射的能力，傳導發射測試環境和測試結果如圖13所示，左圖為測試現場布置，右圖為實測結果，其中紅線代表1組A類設備傳導發射噪聲準峰值限值;粉線代表平均值限值;藍線、綠線分別代表實測準峰值和平均值，可以看出實測值遠遠低于限值，符合標準要求，通過測試。

輻射發射（RE）項目主要評價便攜式一氧化氮發生機工作時產生的高頻電磁波（30 MHz～1 GHz）直接對外輻射的能力，輻射發射測試環境和結果如圖14所示，左圖是實測現場布置，右圖為測試結果，其中紅線表示1組A類設備輻射發射噪聲準峰值限值，藍線表示實測值，同樣實測值低于限值，通過測試。

3.2? ? 電磁抗擾測試

電磁抗擾方面主要包括靜電放電（ESD）、輻射抗擾（RS）、傳導抗擾（CS）、電快速瞬變脈沖群（EFT）、浪涌（Surge）、電壓暫降和中斷、工頻磁場測試項目。通過這些測試項目，分別模擬出雷擊/靜電現象、大功率負載啟動、電網電壓突降或中斷、周邊強輻射和磁場等干擾狀態下一氧化氮發生機的工作能力，便攜式一氧化氮發生機電磁抗擾測試環境和結果如圖15所示。現場測試結果表明，在各種干擾狀態下，便攜式一氧化氮發生機均能滿足其基本性能要求。

4 結語

本文介紹了國內首個便攜式一氧化氮發生機的設計原理、組織結構、性能指標及電磁兼容性測試。該設備使用仿生催化電解產生高純度、無雜質的醫用一氧化氮氣體，裝置配有氣體傳感器和流量控制器，智能精密地輸送NO，即時產生按需的NO氣體，使用NO固態電化學傳感器（0～250×10-6）和NO2固態電化學傳感器（0～5×10-6）作為監控裝置，保證NO2濃度低于30×10-6。該裝置小巧、便攜，同時利用室內空氣遞送NO，不需笨重的高壓鋼瓶作為氣源。和傳統使用氣體鋼瓶的NO吸入裝置比較，該裝置實現了氣體發生、流量控制和輸氣系統的一體化，是新型的NO發生一體機，有望適應更多的臨床應用場景和臨床適應證，對于非使用有創呼吸的重癥患者也可以實現床旁交互使用。

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