活血化瘀中藥外用對動靜脈內瘺功能影響的系統評價

魏 宇，宋雅麗，袁麗莎，尹 迪，王 歡，張云鳳

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

動靜脈內瘺（arteriovenous fistula，AVF）被認為是血液透析患者的生命線， 國內專家共識指出其是維持性血液透析患者首選的血管通路［1］。 據國外調查數據顯示， 動靜脈內瘺1 年和4 年通暢率分別為79.5%和48%［2］，由各種原因引起的內瘺狹窄或閉塞，都會導致透析不充分甚至無法進行透析。 因此，如何維護動靜脈內瘺功能、 預防并發癥是護理工作者需要持續關注的重要課題。 中醫認為瘀血痹阻是動靜脈內瘺并發癥的主要病機特點［3］。 多項研究驗證了活血化瘀中藥外用對動靜脈內瘺功能維護的效果， 但大部分研究樣本量較少，研究結果存在一定分歧［4-6］。因此，本研究采用循證醫學的方法， 系統評價匯總活血化瘀中藥外用對維持性血液透析患者動靜脈內瘺功能維護的效果，以期為動靜脈內瘺的臨床護理提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、 中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻服務系統中關于活血化瘀中藥外用對維持性血液透析患者動靜脈內瘺功能影響的文獻。 檢索時限為建庫至2019 年2 月。中文檢索詞為“內瘺/動靜脈內瘺/動靜脈瘺”“外用/外治”“中藥/活血”“隨機/對照”。 英文檢索詞為“arteriovenous fistula/enous fistula”“medicine，chinese traditional/medicine，traditional” “chinese herbal/drugs， chinese herbal”。 采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索， 同時對所獲文獻的參考文獻進行進一步檢索。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準①研究類型： 隨機對照試驗（randomized control trials，RCT）。 ②研究對象：經動靜脈內瘺進行維持性血液透析的患者，規律透析≥3 個月，動靜脈內瘺已經成熟。③干預措施：對照組采用遠紅外線紅光照射、喜療妥外敷、50%硫酸鎂濕敷等方法；觀察組采用活血化瘀中藥外用，包括外敷、熏洗、浸泡、濕敷等。 ④結局指標：皮下血腫治療有效率、血管硬結改善率、血管雜音增強率以及血管硬結、血管狹窄、內瘺閉塞及假性動脈瘤發生率。

1.2.2 排除標準①結局指標數據不完整或有明顯錯誤；②重復發表的文獻；③無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取由2 名經過培訓的研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻， 通過閱讀文題和摘要進行初篩，如符合要求則進一步閱讀全文，進行資料提取。 2 名研究者分別提取資料，交叉核對數據，意見不統一時，由第3 名研究者仲裁。信息提取內容主要包括文章作者、發表年份、研究對象、干預措施、干預時間、結局指標等。

1.4 文獻質量評價由2 名研究者根據Cochrane 系統評價手冊5.1.0［7］中隨機對照試驗的偏倚風險評價工具對納入的RCT 進行方法學評價。 2 名研究者獨立對以下條目逐個作出高風險、 低風險和不清楚的偏倚風險評價：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對研究者和受試者實施盲法；④對結局指標評價者實施盲法；⑤結果數據的完整性； ⑥是否選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。 若意見不統一，由第3 名研究者仲裁。

1.5 統計學方法采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。非連續性變量采用相對危險度（relative risk,RR）及95%可信區間（95% CI）表示。 采用χ2檢驗判斷各研究間是否存在統計學異質性，若P＞0.01，I2<50%提示異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析；若P＜0.01，I2≥50%提示異質性較大，分析異質性產生的原因，并對結果進行亞組分析或敏感性分析，如果僅有統計學異質性時，則采用隨機效應模型進行Meta 分析，否則僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步檢索獲得文獻273 篇，其中中文文獻262 篇、英文文獻11 篇；采用EndNote X8.2剔除重復文獻111 篇，剩余162 篇；閱讀文題和摘要排除不符合納入標準的文獻90 篇，剩余72 篇；閱讀全文進一步排除研究設計、干預措施及結局指標不符的文獻46 篇，最終納入文獻26 篇［4-6,8-30］，共涉及患者2 039 例。

2.2 納入文獻的基本特征最終納入的26 篇文獻［4-6,8-30］均為中文文獻，刊出時間為2010—2018 年，觀察組中藥外用方式主要包括藥膏外抹、熏洗、紗布濕敷等，對照組最常見的干預措施為喜療妥軟膏外抹。 納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學質量最終納入的26 篇文獻［4-6,8-30］中，6 篇文 獻［8,18-19,22-23,28］采 用了隨 機 數 字 表 法 進行分組，3 篇文獻［11,14,26］按患者住院時間先后順序分組，1 篇文獻［9］按治療小組分組，1 篇文獻［17］提及按1∶1 分組，其余文獻均僅提及隨機，未具體描述隨機方法。 納入文獻的質量較低，方法學質量評價結果見表2。

2.4 活血化瘀中藥外用對維持性血液透析患者動靜脈內瘺功能的影響

2.4.1 皮下血腫治療有效率12 篇文獻［4,10-12,15,17,19,21,23-25,29］報告了活血化瘀中藥外用治療動靜脈內瘺穿刺后皮下血腫的情況， 療效判定標準主要依據血腫大小和消退時間。 其中6 篇文獻［10-12，21，23-24］提到以血腫面積減小為依據，3 篇 文獻［10，12，24］報 告了血 腫面積，如消 退面積 直徑大于1 cm［10，24］或較原血腫范圍縮小30%以上為有效［12］，4 篇文獻［4，15，17，29］以血腫消退時間為主要標準，如治療3 d 血腫消退為有效，否則為無效［17］，2 篇文獻［19，25］只籠統的提到癥狀好轉或血腫消失為有效。 各研究間無統計學異質性（P=0.84，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，觀察組皮下血腫治療有效率高于對照組， 差異有統計學意義 ［RR=1.25，95% CI（1.19，1.32），P＜0.000 01］。根據觀察組和對照組干預方法的不同，進一步分為A（觀察組單獨使用中藥）和B（觀察組使用中藥聯合其他干預措施）兩個亞組進行分析。 結果顯示，A、B 兩組內各研究間均無統計學異質性，A 組：P=0.69，I2=0；B 組：P=0.67，I2=0，采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，A、B 兩組研究中觀察組皮下血腫治療有效率高于對照組， 差異有統計學意義 ［A 組：RR=1.27，95% CI （1.18，1.37），P＜0.000 01；B組：RR=1.22，95% CI（1.13，1.33），P＜0.000 01］，見圖1。對上述12 篇文獻進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發表偏倚。

2.4.2 血管硬結改善率4 篇文獻［14,22,25-26］報告了活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后血管硬結的改善情況。硬結軟化療效判定參考王玉柱編寫的《血液凈化通路》［31］，即用手觸摸內瘺皮下血管，由條索狀硬結變為觸之充盈有彈性表示硬結軟化。 各研究間無統計學異質性（P=0.25，I2=26%）， 采用固定效應模型進行Meta分析。 結果顯示，觀察組血管硬結改善率高于對照組，差異有統計學意義［RR=1.44，95% CI（1.18，1.75），P=0.000 3］，見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.4.3 血管雜音增強率5 篇文獻［14,16,22,26,28］報告了活血活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后血管雜音增強的情況，療效判定參考王玉柱的《血液凈化通路》［31］，聽診血管雜音由弱轉為響亮， 觸之震顫感由弱變強即為血管雜音增強。 各研究間無統計學異質性 （P=0.22，I2=30%），采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，觀察組血管雜音增強率高于對照組， 差異有統計學意義［RR=1.55，95% CI（1.31，1.83），P＜0.000 01］，見圖3。

2.4.4 血管硬結發生率9 篇文獻［6,8-9,11,13,15,18,27,30］報告了活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后血管硬結的發生情況。 多數文獻沒有明確指明血管硬結的判定方法，1 篇文獻［8］指出采用血管超聲進行觀察，但沒有給出具體標準，1 篇文獻［27］指出觸診血管彈性差、可觸及硬結即為發生血管硬結。 各研究間無統計學異質性 （P=0.92，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，觀察組血管硬結發生率低于對照組，差異有統計學意義［RR=0.11，95%CI（0.06，0.22），P＜0.000 01］，見圖4。

2.4.5 血管狹窄發生率6 篇文獻［8-9,18,20,27,30］報告了活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后血管狹窄的發生情況。 2 篇文獻［8,30］參照了葉朝陽的內瘺血管狹窄發生判定標準［32］，即透析開始后，監測動脈壓和靜脈壓，排除透析器管路凝血、打折、內瘺穿刺方法不良及患者無低血壓的可能，血流量設置為200 mL/min，出現血流量不足的動脈壓低報警為內瘺動脈端狹窄， 出現靜脈壓高報警為內瘺靜脈端狹窄； 彩色多普勒超聲提示內瘺血管狹窄或管腔內附壁血栓形成。 1 篇文獻［27］僅提到血管超聲觀察內瘺血管狹窄，其余文獻［9,18,20］未明確提及血管狹窄的判定方法。 各研究間無統計學異質性（P=0.10，I2=47%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，觀察組血管狹窄發生率低于對照組，差異有統計學意義［RR=0.32，95% CI（0.20，0.49），P＜0.000 01］，見圖5。

2.4.6 內瘺閉塞發生率7 篇文獻［5,8,16,18,20,27,30］報告了活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后內瘺閉塞的發生情況。 2 篇文獻［5,8］采用手觸摸內瘺完全無震顫，聽診器聽診內瘺無雜音來判定內瘺閉塞。 1 篇文獻［30］采用觸摸、聽診結合彩色多普勒超聲共同判定內瘺閉塞的發生，即手觸或聽診內瘺血管無震顫及雜音， 彩色多普勒超聲提示未見明顯血流信號。 1 篇文獻［27］僅提到超聲觀察內瘺閉塞情況，其余文獻［16,18,20］未明確提及血管閉塞的判定方法。各研究間無統計學異質性（P=0.97，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，觀察組內瘺閉塞發生率低于對照組，差異有統計學意義［RR=0.15，95% CI（0.07，0.33），P＜0.000 01］，見圖6。

圖1 兩組皮下血腫治療有效率比較

圖2 兩組血管硬結發生率比較

圖3 兩組血管雜音增強率比較

圖4 兩組血管硬結發生率比較

2.4.7 假性動脈瘤發生率4 篇文獻［8,18,20,30］報告了活血化瘀中藥外用護理動靜脈內瘺后假性動脈瘤的發生情況。 1 篇文獻［8］以內瘺直徑>15 mm 為判定其形成的標準。 1 篇文獻［30］定義假性動脈瘤為穿刺后出現凸出皮膚的包塊，觸摸有與心率一致性的搏動，表面聞及血管雜音，彩色多普勒超聲可見動脈腔內異常血流信號，管壁向外膨出。其余文獻［18,20］未明確提及假性動脈瘤的判定方法。各研究間無統計學異質性（P=0.46，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示，觀察組假性動脈瘤發生率低于對照組，差異有統計學意義［RR=0.51，95% CI（0.35，0.75），P=0.000 6］，見圖7。

3 討論

3.1 動靜脈內瘺功能維護的重要性及現狀動靜脈內瘺是維持性血液透析最常用的血管通路， 與移植物內瘺和靜脈導管相比，其使用壽命更長，且其全因死亡率與致命性感染發生率低［33］。 但動靜脈內瘺長期穿刺容易出現皮下血腫，給患者帶來疼痛，而且容易出現諸如內瘺狹窄、假性動脈瘤、感染等多種并發癥，導致動靜脈內瘺穿刺困難甚至失去功能， 需采用介入或手術治療，代價大、花費高［34］。 因此，內瘺并發癥重在預防［35］。 目前，國內常采用喜療妥軟膏外抹、遠紅外線照射、50%硫酸鎂濕敷等方法維護內瘺功能［36］。 中醫學多將動靜脈內瘺歸于“脈痹”范疇，治療以通為原則，從瘀論治，治以活血化瘀通脈［3］。

3.2 活血化瘀中藥外用的效果分析Meta 分析結果顯示， 活血化瘀中藥外用可提高維持性血液透析患者動靜脈內瘺皮下血腫治療有效率、血管硬結改善率、血管雜音增強率，降低血管硬結、血管狹窄、內瘺閉塞、假性動脈瘤發生率。 這提示在常規護理的基礎上聯合應用活血化瘀中藥外用， 可有效輔助治療和預防動靜脈內瘺相關并發癥。進一步追溯納入文獻的中藥處方，主要有丹參、三七、大黃等，加入白醋、蜂蜜、白酒或麻油調制，將其制成膏劑、煎劑或散粉劑，用藥方式有藥膏外抹、熏洗、紗布濕敷、散粉外敷、保鮮膜外敷等。丹參、三七、大黃均有活血祛瘀、通經止痛的功效［37］。 這些藥物外用于動靜脈內瘺，一方面可改善皮下血腫，促進血腫的消散吸收；另一方面可預防內瘺狹窄、內瘺閉塞的發生。

圖5 兩組血管狹窄發生率比較

圖6 兩組內瘺閉塞發生率比較

圖7 兩組假性動脈瘤發生率比較

3.3 研究的局限性本次系統評價納入的文獻質量偏低，多數文獻對設計方法、隨機方案的隱藏及盲法等缺乏詳細的描述，對隨訪時間、不良反應也沒有詳細報道，少數文獻對治療時間報道不明確。 今后，建議在開展相關臨床研究時要嚴格按照隨機對照臨床試驗的標準，采用隨機分配方法、實施隨機方案隱藏和盲法，以降低發表偏倚。

4 小結

系統評價結果顯示， 活血化瘀中藥外用有利于維持性血液透析患者動靜脈內瘺功能的維護， 能有效減少并輔助治療內瘺相關并發癥。 但研究納入系統評價的文獻缺乏不良反應的報道， 對于活血化瘀中藥外用的安全性尚不能做出評價。此外，由于納入文獻質量不高， 未來仍需要開展高質量的隨機對照試驗研究以進一步證實本研究結論。