征服衰老叩問永生

2020-11-20 02:14:00鄧唯珂

百科知識 2020年21期

鄧唯珂

一個明媚的早上，一只幼年海洋圓蛤靜靜地躺在北冰洋海底過濾著海水，如果幸運的話，它還能像這樣享受500年的寧靜。在它上面，一只弓頭鯨正歡快地躍出海面，正好被遠道而來的觀鯨游客看見，如果游客的眼神足夠敏銳，也許能看見它身上有200多年前工業革命時期的捕鯨船給它留下的傷痕。在觀鯨人旁邊，有一條年邁的狗。從它出生起就與主人在一起，現在它老了，主人還會繼續照料它的下一代，親切地撫摸它們。

每種生物都有自己的壽命，有的能見證滄海化為桑田，而有些卻不知春秋往來，但它們都會死，哺乳綱靈長目的人類也不例外。自以為已了解大自然規律的人類往往以“天數”和“大自然規律”對壽命的謎題做出解答，但是科學卻給出了另一種答案—基因。

探索端粒

基因是由存在于所有生物細胞核中的DNA組成的，雖然它是由簡簡單單4個字母—ATCG組成，但卻是一切生命活動和形態的“核心代碼”，指導各個細胞發育的形態，也決定它們什么時候分裂和死亡。把一個動物的細胞核（包含其全部基因）通過人工手段轉移到另一個細胞中，那么這個新細胞就可以發育成與原個體一模一樣的個體，克隆羊多莉就是運用這個方法繁育的。將一種生物的一部分基因轉移給另一個物種，接受基因的生物就可以擁有其他生物的“特異功能”，比如，科學家通過這種技術把發光水母在黑夜中發光的能力賦予玫瑰，讓玫瑰也能在黑夜呈現動人的風姿。

生命的一切特征都是基因調控的，壽命也不例外，于是科學家就把目光投向了那些長壽的動物，希望能用科學這個武器，去挑戰古往今來從未有人能翻越的巨墻—死亡。

在征服死亡的探索中，端粒是最先進入科學家眼中的目標。端粒是真核細胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質復合體，它與端粒結合蛋白一起構成了特殊的“帽子”結構，作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。1990年，生物學家凱文·哈里發現端粒與人體衰老有關。

第一，細胞愈老，端粒長度愈短；細胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細胞老化有關系。衰老細胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重復序列。當細胞端粒的功能受損時，就出現衰老，而當端粒縮短至關鍵長度后，衰老加速，臨近死亡。

第二，正常細胞端粒較短。細胞分裂會使端粒變短，分裂一次，縮短一點，就像鐵桿磨損一樣，如果磨損得只剩下一個殘根時，細胞就接近衰老。細胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30～200bp（堿基對）。

科學家發現癌細胞之所以不會衰老，原因就在于它能不停地表達端粒酶（一種可以延長端粒的蛋白質），從而使它能一直保持自身染色體的完整性，不會因為歲月的流逝而損傷。科學家們試圖把癌細胞不會衰老的“超能力”賦予其他動物，看看到底會不會幫助動物延緩衰老，或者抵抗死亡。小鼠實驗的結果令人十分欣喜，端粒酶的轉入極大地延長了小鼠的壽命，而且并不會導致癌癥。三位美國科學家還因發現了端粒和端粒酶保護染色體的機理，被授予2009年度諾貝爾生理學或醫學獎。可以說，對端粒的研究是人類在抗御衰老的路途上邁出的堅實一步。

烏龜的啟示

生命的延續離不開氧氣，隨著科學不斷發展，人們發現，其實生命的凋亡也同樣離不開氧氣。氧作為一種活躍的化學成分，參與了人體各種化學活動，是新陳代謝不可缺少的一環。但是也因為它如此活躍，在參與人體內各種生命活動的同時會產生一種名為自由基的物質，而這種物質會對人體造成損傷。越來越多的研究顯示，抗氧化是預防衰老的重要步驟，因為自由基或氧化劑會將細胞和組織分解，影響代謝功能，并會引起不同的健康問題。如果能夠消除過多的自由基，則能夠預防許多自由基導致的老化相關疾病。

烏龜的長壽自古就廣為人知。烏龜有兩個廣為人知的特點：行動緩慢和吃得很少。其實這都是代謝緩慢的表現，攝入的能量越少，活動能力越低，相應受到的氧化損傷也會降低。因此，代謝緩慢的動物通常長壽，烏龜如此，格陵蘭鯊（最長壽的魚，已知最長壽的個體有500多歲）也是如此。

1989年，威斯康星州靈長類研究所開始了一項長達20年的營養學研究。該研究發現，對攝入熱量進行限制的實驗組相對于對照組有不少健康收益，比如總體死亡率降低、各類老年病的患病率降低等。

我們能明顯看出左邊的對照組猴子毛發更加稀疏，眼窩深陷無神。其實，左右兩只猴子是同齡的。實驗發現，“熱量控制組”猴子的壽命比“胡吃海塞組”多出了不少，換算為人類壽命大約為20年。

當然，如果讓所有人都少吃一半的食物并堅持一輩子是不現實的。人類不是實驗室里的猴子，我們需要能量去從事生活中的各種勞動。此外，僅僅減少代謝，減少氧化損傷只能有限地延長生命，距逃離死亡這個目標還很遠。

清除衰老細胞

人的一生中，細胞所受到的損傷不只氧化損傷一項，基因隨機突變、紫外線、化學物質等都會對細胞造成損傷。

科學家通過研究發現，被損傷的細胞無法行使自己正常的功能，也不再進行分裂，而且它們與機體衰老有關。未來，最有希望開發成功的藥物中就包括用以攻擊“衰老細胞”的藥物。

2018年的一項科學研究發現，衰老的細胞在小鼠體內的比例確實與衰老相關癥狀相關，如虛弱、低耐力和較慢的行走速度等。研究人員認為，老化細胞像“細胞僵尸”一樣賴在人體內，還會分泌一種名為細胞激素（cytokine）的小蛋白質，損害周圍的細胞。老化細胞的毒性不僅會影響鄰近的細胞，還可能引發全身性的輕微炎癥，這也是身體老化的標志之一。

該研究還發現，從一些抗癌藥中借用的藥物組合可以消滅這些衰老細胞，甚至促使年輕細胞發育并替換它們。在一項研究中，研究者用抗癌藥物達沙替尼和槲皮素（一種植物黃烷醇，具有抗組胺和抗炎作用）治療含衰老細胞的小鼠。研究人員發現，當用“達沙替尼+槲皮素”治療24～27月齡的老年小鼠時，小鼠平均壽命延長了36%，且死亡率低于對照組。這表明，抗衰老藥物可以降低老年小鼠的死亡風險。

另一個可以選擇性清除衰老細胞的藥物名為FOXO4-DRI。該藥物不僅可以延長小黑鼠的壽命，還能在一定程度上使它返老還童。大片毛發脫落的衰老小黑鼠在治療10天后毛發開始恢復，并由白變黑。在大約3周后，健康益處開始展現出來：接受這種藥物治療的衰老小鼠奔跑的距離是沒有接受治療的衰老小鼠的2倍。在治療一個月后，衰老小鼠的腎功能有所加強。

修復細胞損傷

人類和動物的一生會受到各種各樣的損傷，最終使得機體從基因和細胞層面開始衰老。清除衰老細胞確實可以令一些衰老的動物重返青春，但是否可以修復細胞損傷，讓其一直維持在年輕狀態呢？

這一次，科學家選擇了蝙蝠作為研究對象。可以說，蝙蝠是自然界受到氧化損傷最多的哺乳動物之一。由于空氣的密度并不高，要通過扇動翅膀使自己飛起來要消耗大量能量，所以為了給飛行提供能量，飛行動物大多新陳代謝速度非常快。高強度的新陳代謝無疑會給蝙蝠的身體帶來相當多的氧化損傷，此外，一般體型較小的動物壽命也比較短。按照這樣的前提進行推測，蝙蝠的平均壽命應該遠遠低于和它體型相近的老鼠的壽命。

實際上卻恰恰相反，科學家們已經發現，與其他動物相比，蝙蝠擁有超常的壽命（平均壽命為37歲）和抗癌能力。發表在《自然生態與進化》雜志上的研究結果顯示，隨著年齡的增長，蝙蝠的DNA損傷程度會受到限制，它們的DNA修復和損傷清除水平會提高，這在一定程度上是由新的調控基因介導的。

“蝙蝠顯示出的與年齡相關的基因表達變化非常獨特，科學家尚未在人類或其他哺乳動物中觀察到這種基因表達。”美國加利福尼亞大學戴維斯分校教授愛瑪·蒂琳表示。

目前，對人類進行基因改造，使人類獲得像蝙蝠一樣修復損傷的能力還是非法的，但是這并不妨礙科學家們去找尋那些能夠幫助人類修復或者彌補損傷的藥物。其中NMN和雷帕霉素就是這些藥物中的佼佼者。

我們先來看NMN是如何修復細胞損傷的。隨著內皮細胞開始失去一種名為SIRT1的關鍵蛋白質，肌肉內的血液流動就會不斷減少。隨后，我們的肌肉開始萎縮，變得衰弱，這被稱為肌肉減少癥。一開始，這種癥狀是可以通過規律的運動來延緩的，但漸漸地運動能起的作用也微乎其微了。SIRT1的損失則是由于NAD+的損失引起的。NAD+是蛋白質相互作用和DNA修復的一種關鍵調節分子，也會隨年齡的增長而下降。

在培養皿實驗中，科學家發現，用NMN處理過的人類和小鼠的內皮細胞，生長能力更強，且細胞死亡更少。接著，研究小組給一組20月齡（大約相當于70歲的老人）的小鼠服用了2個月的NMN。結果顯示，NMN將這些小鼠的毛細血管數量和密度修復到了與年輕小鼠相當的水平。同時，肌肉內的血液流動也增加了，顯著高于未經NMN處理的同齡小鼠的肌肉血液供應。更重要的是，經NMN處理的老齡小鼠的運動能力也受到了顯著影響。與未經NMN處理的同齡小鼠相比，它們的運動能力提升了56%～80%。

雷帕霉素也能幫助細胞修復損傷。最初，研究者認為雷帕霉素可以作為一種低毒性的抗真菌藥物投入臨床使用，后來發現其具有免疫抑制作用，因此，雷帕霉素在1999年作為器官移植抗排斥藥物上市。2009年，一項小鼠實驗研究發現，雷帕霉素能夠使小鼠壽命延長9%～14%。2014年，來自制藥巨頭諾華的科學家發現，小劑量的雷帕霉素衍生物（everolimus）能夠能使老年人對流感疫苗的免疫反應提高20%。從免疫力的恢復而言，這樣的研究結果可能證明everolimus有一定程度減緩衰老的作用，從而延長人類壽命。

其他相關研究也證明，隨著劑量的增加，雷帕霉素可將小鼠壽命延長30%。除此之外，雷帕霉素還能夠減緩小鼠肌腱的硬化速度、肝臟功能的退化速度、機體神經損傷，延緩與年齡相關的疾病的發生，如心臟病、癌癥、阿爾茨海默病，并保持干細胞功能。

隨著科學的發展，越來越多的可以被用來延長壽命的物質被科學家發現，如黃烷酮橙皮素、鞣花酸等。雖然目前還沒有一種療法或藥物可以讓人長生不老，但是一些未來學家深信，長生不老并非空中樓閣。著名的未來學家格雷曾提出過一個名為“衰老逃逸速度”的理論，即隨著科技的發展，可以延長壽命的技術不斷被發明出來，只要延長壽命的速度快于我們自然老去的速度，人類就可以達到永生或者能一直維持年輕。

叩問永生

雖然絕大多數人都希望自己能更長壽、更健康，但是人們對長生不老也會有質疑或抵觸情緒。有些人擔心長生不老將引起世界人口過多，消耗掉我們賴以為生的資源；有些人認為這樣做違反了大自然的規律，會招致危險的災難。

其實，對永生的質疑由來已久。古人說“萬物循環，草木枯榮，周而復始，是為天數”。從古至今，從寒武紀到第四紀，從三葉蟲到人類，沒有任何生物能翻越死亡這道絕壁。古人認為死亡是天數，是所有生命必然的終點，只有神才能觸摸到永恒。代代相傳的故事告誡后代們，妄圖窺探神威的人最終會吞下自己的苦果。

人類，作為動物大家庭的一員，先天受困于自己的經驗和思維結構。自從工業革命以來，我們可以清楚地看到，科技正處于一種指數發展的趨勢中，人類用了幾千年完成了其他動物幾千萬年才完成的升級，從地面行走到天空翱翔；又用了幾百年到達了其他生物幾十億年都未抵達的太空。我們正處于一個劇變的時代，任何過去不可能發生的事情，如今因為科學開始逐漸變得可能。

也許有人會問：“如果永生真的那么好，而且可以通過調控基因達到永生，那么為什么自然界幾乎所有動物都沒能進化出永生的能力呢？”

答案是：永生不利于生物種群通過自然選擇，容易被自然環境淘汰。

請想象一下這樣一個場景，假如小明是一個剛剛畢業的大學生，二十多歲，身高177厘米，受過良好教育，長得帥氣（意味著他的基因不錯），按理說他不會缺女朋友。可是小明的爺爺是一個長生不老者，雖然爺爺只有小學文憑，但是他已經在社會上摸爬滾打了半個世紀卻依舊身強力壯，歲月的流逝在他身上沉淀下來的只是成熟穩重的性格和遠遠超過小明的財力。雖然他沒有小明高，也沒有小明帥氣，但是絕大多數女性還是愿意找小明爺爺這樣的男性作為伴侶，而不是小明，即使他的基因更好，和他結婚能生出更健康的后代。人類后代的撫養難度遠遠超過其他動物，女性在挑選長期伴侶的時候會更傾向于選擇更能給她提供資源的男性。

于是，聰明又高大帥氣的小明單身了。如果世界上所有的老人都像小明爺爺那樣不會老呢？于是年輕的“小明”們全部單身了。他們沒有后代，從今往后所有的人類后代都是“爺爺們”的后代。如果這發生在動物種群中，意味著該種群所有個體的基因全都是高度相似的，且不會再改變了。因為種群個體都高度相似，所以疾病在種群中更易傳播；因為種群基因變化越來越小，這個種群也會更容易被不斷變化的自然環境淘汰。

過去，人和其他動物一樣，也受到自然選擇的影響，依靠無方向的突變來適應環境的改變，所以要受到壽命界限的掣肘。但是永生所帶來的問題，在掌握了技術的人類眼中卻顯得不那么致命。古往今來，從游獵采摘到刀耕火種，從田園牧歌到高樓大廈，人類生存的環境發生了極大的改變，但人類本身的生物特征卻沒什么太大變化，因為人類種群是靠知識、科技來適應不斷改變的外在環境的，而非依靠基因突變。