高血壓性心臟病患者血清血小板反應蛋白1、尿素氮水平及其與預后相關性

侯培培，于倩，矯妮，孟錦，欒波

高血壓是一種中老年人群多發(fā)疾病，患者多存在左心室舒張功能障礙等不同程度心臟損傷，可明顯增加心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生風險，嚴重影響患者生活質量和生命安全[1]。高血壓性心臟病是心力衰竭的主要類型之一，近年來高血壓性心臟病治療研究較多，但關于患者預后評估相關研究較少，因此還需深入探究高血壓性心臟病預后影響因子變化，以更精確評估患者預后[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者血清血小板反應蛋白1(TSP-1)表達水平明顯上調，與高血壓引起的腎臟纖維化進展有關[3]。冠狀動脈狹窄患者血清中TSP-1高表達，可能通過調節(jié)炎性因子表達促進冠狀動脈病變程度加重[4]。血尿素氮(BUN)也在高血壓腎病中被證實表達上調，可能反映高血壓引起的腎損傷程度[5]。急性失代償性心力衰竭患者入院時高BUN水平與患者預后病死率升高有關[6]?，F(xiàn)分析高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平及其與高血壓性心臟病患者預后的關系，以期為臨床準確評估患者預后提供一定幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2019年9月遼寧省人民醫(yī)院/中國醫(yī)科大學人民醫(yī)院心內科收治的原發(fā)性高血壓患者218例作為研究對象，男110例，女108例，年齡47～72(61.89±8.46)歲。根據(jù)患者是否合并心臟病分為高血壓性心臟病組(高心組)113例，高血壓組105例。另選取同期在醫(yī)院體檢的健康者100例作為健康對照組，男 53例，女47例，年齡46～73(62.01±8.37)歲。3組性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高心組和高血壓組病程、高血壓家族史、合并糖尿病、既往治療史比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①根據(jù)心臟彩色超聲和“中國高血壓防治指南”[7]，確診為原發(fā)性高血壓和高血壓性心臟病；②根據(jù)心功能分級[8]，均為Ⅱ～Ⅲ級患者；③臨床資料完整。(2)排除標準：①合并動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病、肺源性心臟病者；②合并嚴重肝、腎功能不全者；③合并自身免疫性疾病及惡性腫瘤者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平檢測：受試者分別于入院和體檢時清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，分離血清后于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TSP-1、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，試劑盒購自英國Biorbyt公司；采用免疫透射比濁法檢測血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自德國Qiagen公司，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用全自動生化分析儀(型號 7600，日本HITACHI公司)檢測血清BUN水平。

1.3.2 心功能測定：使用EPIQ7C型多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)進行心功能指標測定，探頭頻率為2.0～4.0 MHz,測量各受試者左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、舒張期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、二尖瓣快速充盈期與心房收縮期血流速度比值(E/A)。

1.3.3 隨訪：治療后隨訪患者6個月，觀察并記錄患者不良心血管事件(心源性死亡、非致命性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛等)[9]發(fā)生情況。根據(jù)是否發(fā)生不良心血管事件將患者分為預后不良亞組52例和預后良好亞組61例。

2 結 果

2.1 3組血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP比較 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較，健康對照組<高血壓組<高心組患者(P<0.05)，但高血壓組與健康對照組NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.01)，見表2。

2.2 3組心功能指標水平比較 3組IVST、LVPWT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；LVEDD水平比較，健康對照組<高血壓組<高心組(P均<0.01)，LVEF、E/A值比較，健康對照組>高血壓組>高心組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；高心組患者LVESD高于高血壓組和健康對照組(P<0.01)，但高血壓組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 3組受試者臨床資料比較

表2 3組受試者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較

表3 3組受試者心功能指標水平比較

2.3 2亞組血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP 水平比較 預后不良亞組高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP高于預后良好亞組(P<0.01)，見表4。

2.4 2亞組心功能指標水平比較 預后不良亞組LVEDD、LVESD水平明顯高于預后良好亞組，LVEF、E/A值明顯低于預后良好亞組(P<0.01)，2組IVST、LVPWT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

2.5 血清TSP-1、BUN水平與hs-CRP、NT-proBNP及心功能指標相關性 高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平均與NT-proBNP、LVEDD呈正相關，與LVEF、E/A值呈負相關(P<0.01)，均與hs-CRP、 LVESD 、IVST、 LVPWT無相關性(P>0.05)，見表6。

2.6 高血壓性心臟病患者不良預后的影響因素分析 以高血壓性心臟病患者是否發(fā)生不良預后為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以表6中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)的指標為自變量建立Logistic回歸模型，高hs-CRP水平、高NT-proBNP水平、高LVEDD、高TSP-1水平、高BUN水平是影響高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的危險因素，高LVEF、E/A值是影響高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的保護因素(P<0.05)，見表7。

2.7 血清TSP-1、BUN水平預測高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的價值 血清TSP-1水平對高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生預測的曲線下面積為0.764，截斷值為59.19 ng/ml，敏感度為78.80%，特異度為78.80%；血清BUN水平對高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生預測的曲線下面積為0.750，截斷值10.98 mmol/L，敏感度為73.10%，特異度為80.30%。血清TSP-1、BUN水平聯(lián)合預測高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的曲線下面積為0.857，敏感度為92.30%，特異度為76.50%，見圖1。

表7 影響高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的因素分析

3 討 論

高血壓患者血壓尤其是收縮壓升高會引起心室壁壓力負荷增加，導致左心室肥厚和擴張，與心肌細胞代謝異常密切相關[10-12]。心肌細胞異常凋亡或增殖引起的心肌肥大、心肌纖維化和心肌微循環(huán)改變等均是高血壓性心臟病發(fā)生的主要原因[13-14]。本研究結果顯示，高血壓組、高心組患者LVEDD、LVESD水平均有不同程度升高，LVEF、E/A值均有不同程度降低，表明高血壓患者存在一定的心功能損傷，心功能損傷加重到一定程度將引發(fā)心臟病。

表4 2亞組患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較

表5 2亞組患者心功能指標比較

表6 高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平與hs-CRP、NT-proBNP及心功能指標相關性分析

圖1 血清TSP-1、BUN水平對高血壓性心臟病患者不良預后

TSP-1基因位于人染色體15q15上，全長約16 kb，具有調控血小板聚集、細胞黏附、內皮細胞凋亡、血管生成等功能。研究發(fā)現(xiàn)，新生血管受到抑制與高血壓發(fā)生有關，而TSP-1表達上調時也被證實可抑制血管生成[15-16]。有研究表明，TSP-1在誘導巨噬細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，巨噬細胞凋亡可促進心室重構、心律失常等心臟損傷的發(fā)生[17-18]。表明TSP-1在高血壓及心臟損傷發(fā)生中均有調節(jié)作用。本研究結果顯示，高心組患者血清TSP-1水平明顯升高，且高于高血壓組，提示TSP-1水平上調預示高血壓及高血壓性心臟病的發(fā)生，TSP-1上調可能通過抑制新生血管生成和誘導巨噬細胞凋亡發(fā)揮其誘導高血壓及高血壓性心臟病發(fā)生作用。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者血清中TSP-1高表達，可能通過影響心肌纖維化促進心肌梗死進展[19-21]。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血漿TSP-1水平升高，可能與間歇性缺氧誘導的心肌成纖維細胞活化有關[22-24]。本研究結果顯示，高血壓性心臟病患者血清TSP-1水平與NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值的變化均有一定程度相關性，提示TSP-1也可能通過影響心肌成纖維細胞活化和心肌纖維化進展，促進高血壓性心臟病發(fā)生發(fā)展。

BUN是臨床反映腎小球濾過功能的常用指標。楊建寶等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者血清BUN水平明顯高于健康者，預示患者腎功能代償能力下降。另有研究表明，腎功能損傷患者的腎損傷程度與冠狀動脈病變程度呈正相關，腎功能不全可能通過上調炎性反應、氧化應激反應等影響血管內皮損傷發(fā)生，并促進冠狀動脈粥樣硬化進展[26-29]。本研究結果顯示，高血壓及高心組患者血清BUN水平均明顯升高，且高心組患者血清BUN水平與NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值等心功能損傷指標及標志物有一定相關性，提示血清BUN高表達可能與高血壓及高血壓性心臟病發(fā)生有關，BUN可能通過反映高血壓患者腎功能損傷間接預示患者心功能損傷程度及高血壓性心臟病發(fā)生[30]。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，預后不良亞組高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平明顯高于預后良好亞組，LVEF、E/A值明顯低于預后良好亞組，且高TSP-1水平、高BUN水平是影響不良預后發(fā)生的危險因素，提示血清TSP-1、BUN水平升高可能預示高血壓性心臟病患者死亡等不良預后，TSP-1、BUN高水平表明患者心肌損傷和腎損傷程度增加和病情加重，因此可反映高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生。本研究通過ROC曲線分析可知，血清TSP-1、BUN水平聯(lián)合預測高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生的曲線下面積為0.857，敏感度為92.30%，特異度為76.50%，提示二者對高血壓性心臟病患者不良預后發(fā)生具有一定預測價值。

綜上所述，高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平明顯上調，與患者不良預后發(fā)生密切相關，可能作為評估高血壓性心臟病患者預后的標志物，但如何應用于臨床，還需進一步納入樣本進行驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

侯培培：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；于倩：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；矯妮：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；孟錦：進行統(tǒng)計學分析；欒波：課題設計，論文撰寫