關于中西醫結合早期識別易發代謝綜合征人群研究思路的探討

王道弘 華榮 劉振杰

[摘要] 代謝綜合征的預防工作是老齡社會多種高發疾病防治的首要防線，本文探討中西醫結合早期識別易發代謝綜合征人群的必要性、可行性及研究思路。提出通過選取可行的代謝綜合征診斷標準、定量化采集中醫辨證信息、應用大數據篩選中西醫危險因子及多中心前瞻性隊列分析的研究思路，最終確定早期識別風險預測模型。

[關鍵詞] 代謝綜合征;早期識別;中醫量表;研究方案

[中圖分類號] R58? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（c）-0127-04

Discussion on research ideas of early identification of metabolic syndrome prone population by integrated traditional Chinese and western medicine

WANG Daohong1? ?HUA Rong2? ?LIU Zhenjie2

1.Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510120， China; 2.the Second Clinical School， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China

[Abstract] Prevention of the metabolic syndrome is the disease prevention and control of aging society first line of defense， this paper discusses is used to discuss the necessity and feasibility of the metabolic syndrome early identification combined with traditional Chinese and western medicine. The research train is roughly summed up as： selecting feasible criteria for the diagnosis of metabolic syndrome; quantitative collection of traditional Chinese medicine dialectical information; application of large data screening of risk factors of Chinese and Western medicine， multicenter prospectie cohort analysis， and finally determine the early identification of risk prediction model.

[Key words] Metabolic syndrome; Early identification; Scale of traditional Chinese medicine; Research plan

代謝綜合征是一種涉及人體各方面代謝水平紊亂為特點的證候群，在胰島素抵抗的基礎上，涉及血脂、血壓、血糖等代謝異常及腹型肥胖的病理狀態。2010年的全國性調查顯示[1]，超過1/3的成年人符合美國ATPⅢ代謝綜合征的定義。早期識別易發代謝綜合征人群，對于把控多種心腦血管疾病的源頭，減少無針對性的分配國家醫療資源，對多種代謝性疾病的早期干預有著重要意義。本文從以下幾個方面闡述早期綜合識別代謝綜合征人群的思考：

1 代謝綜合征診斷標準的選用

疾病的清晰定義是研究工作的前提。代謝綜合征的診斷標準尚未達成共識，主要考慮各個地區人群在代謝綜合征各個組分診斷適用標準的差異性，目前在研究工作中主要以ATPⅢ、國際糖尿病聯盟（IDF）、中華醫學會糖尿病學分會（CDS）[2]三種診斷標準為主。自代謝綜合征被提出，圍繞其診斷標準劃分主要有以下幾個爭議之處：

1.1 肥胖

中心性肥胖（腹圍）替代體重指數作為核心組分的依據：不同于ATPⅢ、IDF診斷標準，2004年CDS提出的診斷標準明確以超重或體重指數≥25.0 kg/m2作為評價代謝綜合征肥胖組分的標準。近年來的研究表明，正常人腰圍的增大，具體來說以內臟器官為主的脂肪堆積，與糖代謝異常、代謝綜合征及糖尿病的患病率密切相關，而長期調查發現，中國人往往在同一體重指數水平下更容易出現中心性肥胖，因此腹圍已逐漸替代體重指數作為代謝綜合征發生、發展的重要病理基礎被多個組織發布的代謝綜合征診斷標準納入。對于腹圍診斷閾值的劃定，考慮到2017年中華糖尿病分會代謝綜合征診斷標準依據更新的成人體重判定國家行業標準，并采用MRI技術對腹內脂肪積聚面積進行準確估計，可以認為腹圍劃分標準為男性90 cm和女性85 cm[3]。

1.2 高血壓及高血脂

①高血壓：2018年美國高血壓防治指南將130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為高血壓臨界標準，即以往認為屬于高血壓前期人群被認為是高血壓患者，顯示目前各方代謝綜合征診斷標準采用的130/85 mmHg切點有其合理性。②高脂血癥：高密度脂蛋白依據性別切點劃分不同的爭議：不同于國際常用標準，既往CDS脂代謝區分性別的不同劃定高密度脂蛋白的切點，女性高-低密度脂蛋白膽固醇切點較男性更為寬松。考慮到目前我國脂代謝異常人群比例顯著攀升，劃定標準需要加強一定的篩選性，并且高密度脂蛋白膽固醇< 1.04 mmol/L已經可使罹患缺血性腦血管病（ICVD）的風險提高1/2，因此在CDS 2017[4]采納此為脂代謝異常標準之一。

1.3 血糖異常

是否保留空腹2 h血糖檢測要求：目前CDS 2017仍保留餐后2 h血糖與空腹血糖一起作為篩查糖代謝的診斷標準。然而，代謝綜合征提出本身是為了以化繁為簡的方式更便捷地篩查代謝性和血管性疾病的高危人群，特別是對于我國醫療資源緊張和群體檢測意識缺乏的情形下，常規檢測此項目不夠現實。實際上，國際通用代謝綜合征標準僅保留空腹血糖及確診糖尿病作為標準，而為了應對遺漏僅有餐后2 h血糖超標而空腹血糖正常人群，IDF、JIS在早期就跟隨ATPⅢ標準中的做法，將空腹血糖異常的診斷閾值由6.1 mmol/L下調至5.6 mmol/L[5]。綜上，代謝綜合征診斷標準仍需不斷完善。

2 中醫證候要素及體質研究是開展代謝綜合征早期識別的重要影響因素

2.1 中醫證候對代謝綜合征早期識別的重要性

中醫證候及中醫體質是影響代謝綜合征發病的重要因素。代謝綜合征的中醫病名雖未被明確提出，但該病的診斷及治療可見于代謝綜合征出現的證候相對應的各種中醫疾病中，目前認為主要與“肥胖”“眩暈”“消渴”“脾癉”[6]等中醫病名論述范疇相近，其中如《黃帝內經》[7]中提到“脾癉”，全面描述了該病發生、發展過程由肥胖-脾癉-消渴逐漸演變的疾病演進過程，中醫對代謝綜合征的病因病機認識，主要為飲食膏粱厚味攝入過多，久坐懶動消耗較少，長期飲食不節，久坐久臥耗傷形氣，導致氣血不運，飲食不化，膏脂中滿于內，為熱、為濕，化痰、化濁，久則中土不運，脾濕胃燥則生消癉[8];肝火內乘，氣機逆反，則目眩仆擊;膏濁之化生循于血脈，附于臟腑、經絡骨脈則為“脂肪肝”“痛風石”等不一而足。《黃帝內經》中對脾癉、消渴最后可能演進為如中風等一系列心腦血管疾病作出了明確判斷，因此對代謝綜合征牽涉的各種中醫證候的進一步研究是探索代謝綜合征早期識別的重要方向之一。

2.2 證素及體質學說在代謝綜合征早期識別的效能

目前中醫參與代謝綜合征早期識別主要集中于體質學說尤其在痰濕體質的運用。學者依據現有中醫體質分類與判定，在多項流行病學調查中進行個體體質評分統計發現，痰濕體質無論在代謝綜合征的各個年齡、性別分層，還是在血脂、血壓、血糖等各個組分中都是最主要的體質類型，通過病例對照研究，虞曉含等[9]進一步研究發現，痰濕體質與代謝綜合征及其各個組分有著密切相關性，痰濕體質是患代謝綜合征的高危人群，李玲孺等[10]研究發現，未病人群組痰濕體質量表分值和胰島素抵抗呈正相關（r = 0.701，P = 0.000）。尋找特異性代謝綜合征中醫體質、證候為早期識別及臨床干預有重要的指導意義。

3 中醫證候要素采集、篩選的定量化方式

中醫證候轉化為可評估的危險因子，需要從一般四診資料中提取出證候信息并分級量化，篩選相關度大的證候評分，才能進一步融入數據模型中。因此制訂中醫早期識別證候量表，形成四診信息量化標準勢在必行。谷春華等[11]基于熵的復雜系統劃分方法對代謝綜合征中醫證候進行客觀量化研究，得出了代謝綜合征各個證型的客觀貢獻度評分。近年來隨著方法學的深入發展及多學科的交叉，中醫領域逐漸形成一套可操作的、較為客觀的中醫證候量表編制方法[12]。

3.1 文獻整理和專家咨詢

收集整理出版期刊、專著中對代謝綜合征特異性中醫證候的論述，對出現的四診信息進行聚類、主成分分析等統計方法剔除冗余無效資料，形成初步條目池。采用視覺模擬刻度法、Likert 5點分級[13]等對證候進行程度分級。專家咨詢通過對各大醫療機構內分泌科、神經科、心血管科專業從業人員的開放及半開放的問卷調查，經過多輪的專業咨詢，保留各方重要性評價較為一致的條目，初步建立證候證素量表。

3.2 篩選條目

結合電子病歷系統進行流行病學調查，以條目數的5～10倍計算樣本量，確定適宜的代謝綜合征前期納排標準，進行回顧性隊列研究。篩選條目的維度主要有：①敏感性方面，對符合正態分布的數據進行中提出標準差較小的條目，及離散趨勢法;②區分度方面，對各條目間進行t檢驗比較其差異是否有統計學意義;③獨立性方面，選用皮爾森系數法剔除獨立性較低的條目;④內部一致性方面，通過cornbach在刪除某項條目后的改變方向判斷其對內部一致性的作用，及克朗巴赫系數法;⑤代表性方面，選用因子分析和系統聚類等方法剔除代表性不高的條目。總之，運用以上各種統計學方法能夠較為客觀地評價條目的科學性及合理性。

3.3 條目賦分

對量表條目進行分級量化，中醫診斷中每個證候證素對判斷其是否為某一證型的貢獻率是有差異的，需要通過對條目進行賦分及診斷閾值的劃分，盡可能量化中醫經典中“但見一證便是”的情形。常用的統計學方法有確定診斷貢獻率，最為常用的統計方法有聚類分析、隱結構模型[14]、logistic回歸、結構方程模型。

4 建立中西醫結合的代謝綜合征早期識別研究思路

4.1 篩選高危因素

代謝綜合征的早期識別，需要在篩選出高危危險因素的基礎上構建風險預測模型。目前較多的研究工作被投入到代謝綜合征的危險因素篩查中：①年齡的增長、家族性代謝水平的異常聚集這些生理及遺傳因素提高了代謝綜合征的發病風險，有學者對公務員及醫務人員群體調查后認為，不良的生活方式及緊張焦慮情緒可能對代謝綜合征發病水平有一定影響。②由于胰島素抵抗等生化指標的相對不便捷，評估肥胖的一系列人體測量學指標顯現出優勢;相較于體重指數與腰臀比兩個常規便捷的評估手段，近年來發現，腰臀身高比能夠通過引入身高平衡前者沒有兼顧到的年齡及性別等干擾項，顯示出較好的預測潛在價值，其他如人體成分分析、皮脂厚度等一系列指標還有待進一步研究。③基于對代謝綜合征的認識，對理化指標的研究主要圍繞胰島素抵抗及向心性肥胖展開：如反映脂代謝的脂肪細胞因子、脂肪細胞-脂肪酸結合蛋白、其他如尿液pH值、超敏C反應蛋白水平、維生素D、循環血瘦素水平等一些評價代謝及驗證指標也被證實對代謝綜合征有一定預測作用。④通過超聲測量指標，有研究認為，內臟脂肪的聚集相較腹部皮下脂肪與代謝綜合征的相關性更強。

4.2 中西醫結合的風險預測工具

危險因素需要科學合理的數學模型轉化為風險預測工具。如有學者基于中國臺灣健康體檢人群構建了MetS 5年發病風險預測模型[15]。這種依托已知的影響疾病發生、發展進程的高危影響因子，通過數學模型印證因果推斷，得出危險因素與疾病發生及個體預后的風險概率，使個體的飲食結構、實驗室檢驗檢查等一系列相關因素能夠預見其在一段時間內發病或死亡概率，目前已在多種慢性疾病預防中逐漸鋪開。如天津、山東等[16]地利用健康管理隊列研究對本地區人員進行代謝綜合征危險因素篩查及風險評估，運用Cox回歸模型、受試者工作曲線進行驗證，其預測能力較滿意;陳華[17]利用病例對照研究，結合哈佛風險指數對預測結果進行劃分，這些方式都對慢性病的預防給大眾帶來一定程度上個體較直觀的發病風險預估。然而目前開展的代謝綜合征人群發病風險預測存在一些客觀問題：①研究變量之間的共線性及混雜因素的干擾問題。大部分預測模型基于logistic回歸、Cox逐步回歸要求危險因素的獨立性，由于代謝綜合征組分復雜，對于危險因素之間的關系還有待進一步理清，一些未知的混雜因子運用經典的回歸調整策略無法完全剔除其干擾。例如血尿酸在早期被認為是代謝綜合征的危險因素在近期研究中遭到質疑，既往的風險預測模型可信性也受到一定的影響。②許多大樣本的風險預測隊列并無中醫證候這一重要影響因素。③診斷標準的不統一，特別是腹圍已逐漸替代體重指數等重要診斷組分的變化，都是本病的風險預測模型需要逐步完善之處。

5 大數據時代真實世界研究中構建中醫代謝綜合征風險預測模型的思考

大數據時代使真實世界研究成為可能。具體到中醫領域的RWS主要有以下幾個問題：①中醫HIS信息共享[18]。中醫早期識別易發代謝綜合征人群需要進行回顧性隊列研究，近年來中醫科學院研發的中醫臨床科研信息共享系統使回顧性數據從電子病歷系統中提取成為可能。HIS系統在處理中醫四診資料共享時，主要難點在于中醫診斷信息術語不統一、條目的非結構化以及資料的刪失問題，該系統囊括的電子病歷系統以及數字化中醫術語系統，能夠較好地解決病歷信息的非結構化及中醫術語的不統一問題，而對一些非結局變量的中醫病歷系統中的信息刪失缺漏，運用多重插補等技術也能實現一定程度上的查缺補漏。②大數據真實世界下的危險因素篩選。對于真實世界狀況下觀察性研究，對一些重要混雜因素反而可能被忽略，薛付忠[19]認為對于疾病檢測指標，需要構建雙向縱向隊列設計，對于一般變量、時間相關及連續不間斷函數作為變量，分別運用實時隊列數據、實時縱向監測數據、實時函數型數據流策略。③真實世界的疾病風險預測。大數據時代下除傳統的logistic回歸及Cox回歸分析外，近年來機器學習[20]的方法也越來越多見。針對不同情況選擇如神經網絡、決策樹、SVM等合適的數學模型;而對于真實世界風險預測來說，相對理想化試驗更容易出現偏倚、共線性、混雜等問題，常常用傾向性評分[18]及分層分析來解決。

6 小結

代謝綜合征早期識別結合主要以文獻提取相應的證素指標及證候群，以四診辨證、體質辨識等為基礎，提取老年代謝綜合征中醫危險證素;從情志因素、社會因素等人文學角度提取老年病危險因素，經過專家反復論證與修改，設計相應的多維度綜合評估調查表，為研究早期識別指標、研發早期識別技術做基礎。針對中醫危險證素、危險因素與老年病發病之間的變動關系，進行高維度數據的變量篩選，同時進行聚類、判別和其他多元相關分析，逐級篩選重要變量因素，優化識別評估表。進而通過多中心前瞻性的隊列分析，應用大數據挖掘最終確定中醫早期識別風險預測模型。

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（收稿日期：2020-01-19）